CH242833A

CH242833A - Process for the preparation of a lactone of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series.

Info

Publication number: CH242833A
Authority: CH
Inventors: Aktiengesellschaft Ciba
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1941-06-12
Filing date: 1941-06-12
Publication date: 1946-06-15

Description

  

  Verfahren zur Herstellung eines     Lactons    der     Cyelbpentanopolyhydrophenanthren-Relhe.       Die     Genine    der pflanzlichen Herzgifte  und der Krötengifte     sind    Derivate der     Cyclo-          pentanopolyhydrophenanthren-Reihe,

      welche  als     charakteristisches        Merkmal        eine        Seiten-          kette        mit        einer        ungesättigten        y-    oder-     d-Lac-          tongruppierung    enthalten.

   Die Lage und die  Anzahl der     Doppelbindungen    scheinen dabei  nicht sicher festzustehen. .So war für die  Gruppe der     Digitalis-    und     Strophantus-genine     bis vor kurzem die     Formulierung    als     ss,y-          ungesättigte        Lactone    (vergleiche z.

   B.     Fie-,          ser,        Chemistry        (>f        natural        products        related    to       Phenanthrene,    New York, 1936, Seite 262)       allgemein    gebräuchlich, während neuerdings       die.        Formulierung    als     a,;

  ,f-ungesättigte        Lac-          'töne    in den     Vordergrund    tritt [vergleiche       Paist,        Blout,        Uhle    und     Elderfield,    J:     org.          Chem.,    Band 6-, Seite<B>273</B> (1941);

       Helvetica          Chimica    Acta 25, 79     (1942)].        Anderseits    sol  len das     Scillaridin    A     und        das.        Krötengift-          genin        Bufotalin        -eine    doppelt     ungesättigte          ö-Lactongruppe    besitzen     (vergleiche,.dagegen     Fieser, Seite 310, wonach das     Bufötalin        eine     
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    einfach-, <SEP> und <SEP> zwar <SEP> y,

  d-ungesättigte <SEP> ö-Lac  tongruppe <SEP> aufweisen <SEP> soll).
<tb>  



  Es <SEP> wurde <SEP> nun <SEP> -gefunden, <SEP> daB <SEP> man <SEP> zu
<tb>  einem <SEP> Lacton <SEP> der <SEP> Cyclopentanopolyhydro  phenanthren-Reihe <SEP> gelangen <SEP> kann, <SEP> wenn <SEP> man
<tb>  auf <SEP> ein <SEP> Derivat <SEP> der <SEP> dzo,2z_3-pgy-nor-allocho  lensäure <SEP> von <SEP> der <SEP> Formel     
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         worin        ä        einen    durch     laetonisierende    Mittel  sich abspaltenden Rest und R     -einen    durch  Hydrolyse durch die     Hydrogylgruppe    ersetz  baren Rest bedeuten, mit     Oxydationsmitteln     behandelt,

   welche an     einem        in        a-,Stellung    zu  einer     $ohlenstoff-gohlenstoff-Doppelbindung     befindlichen     Kohlenstoffatom        eine    sauer-           =stoffhaltige    Gruppe     einzuführen    vermögen,       und    auf das so erhaltene Reaktionsprodukt       ein        lactonisierendas,    und ein     hydrolysierendes     Mittel     einwirken        lässt.-          Die.    Ausgangsstoffe können z.

   B.     durch     Kondensation geeigneter Betone der     allo-          Pregnanreihe        mit-hälogenierten        tssigsäure-          derivaten,        wie    Chlor-, Brom- und Jodessig  säureester     und    Wasserabspaltung leicht her  gestellt werden. Sie sind ferner z.

   B. auch  durch     Bromierung    von     entsprechenden        gesät-          tagten    Säuren und     Bromwasserstoff-Abspal-          tung    zugänglich.     Geeignete        Ausgangsstoffe          sind    z.     B.        A0,22-3-Acyloxy-nor-allocholen-          säureester.    Es lassen sich aber auch die ent  sprechenden freien     .Säuren    oder     Amide    ver  wenden.  



       Oxydationsmittel,    die     geeignet    sind, in  die     fragliche        a=Stellung    zu der     10,22-Doppel-          bindung    eine sauerstoffhaltige Gruppe, z. B.       eine    freie oder     veresterte        Oxy-Gruppe,        einzu-          führen,    sind z.

   B.     Selendioxyd    oder     Bleitetra-          acylate.    Die Behandlung mit diesen     Mitteln     wird zweckmässig unter     Benützung    geeigne  ter     Lösungs-        bezw.        Verdünnungsmittel        aus-          geführt,        gegebenenfalls    bei erhöhter 'Tem  peratur.  



  Zur     Laotonisierung        kann    man das Reak  tionsprodukt z.     B.        mit        Säuren        behandeln    oder       einer        Vakuum-Destillation-        unterwerfen,    Die       Lactönisierung    ist vorher     meist    nur unvoll  ständig.     Sind    die     17-Hydröxylgruppe    und- die       Carboxylgrüppe    nicht frei, so kann die     Lac-          tonisierung    z.

   B. auch durch     eine        intramole-          kulare        Esterabspaltung    erfolgen.  



  Das     nach    dem neuen     Verfahren    erhält  liehe Produkt, das     420,2ä-3        21-Dioxy-nor-allo-          cholensäure-laeton    vom F. 248-250 ,     ist          identisch        mit    der gemäss Patent Nr.

   240099       herstellbaren        Verbindung.    Es soll     therapeu-          tisclhe        Verwendung    finden oder als Zwischen  produkt zur     Herstellung        therapeutisch    ver  wendbarer     Verbindungen    dienen.    <I>-</I>     Beispiel:       4 g     di0,22_3-gcetoXy-nör-allocholensäure-          methylester    vom F.     154=156     (der.

   B. aus       3-Oxy-allo-pregnanön-(20)    durch     Umsetzung       mit     Bromessigsäure-methylester    nach     Refor-          matzky    und     anschliessende        Wasserabspaltung     leicht zugänglich ist)

   werden     in    3.00     cm3          Essigsäureanhydrid    gelöst und     bei-Siedehitze     tropfenweise     mit        einer    Lösung von 4 g     S'elen-          diogyd    in 20     cm3    Wasser     versetzt.'Die    Aus  scheidung von     ,Selen    beginnt augenblicklich.  Nach mehrstündigem Kochen am     Rückfluss     wird die Lösung im Vakuum auf 50     cm3    ein  gedampft.

   Man filtriert vom ausgeschiedenen  Selen ab, giesst das Filtrat     in        Wasser    und  kocht kurz auf. Nach dem Erkalten     wird    das  ausgeschiedene,     Reaktionsprodukt        in    Äther  aufgenommen.

   Der Äther wird verdampft  und der Rückstand einer Destillation im  Hochvakuum     unterworfen.    Das Destillat     wird     in Benzol gelöst, mit Tierkohle behandelt und  zur Entfernung der letzten Spuren von Selen       resp.        µelenhaltigen    Anteilen an     Aluminium-          oxyd        chromatographiert.    Die Hauptfraktion  des     Chromatogramms        kristallisiert        nach    Zu  satz von Methanol.

   Nach     Umkristallisieren     aus Alkohol schmilzt dieses Produkt bei 193 :  Es liegt das     A0,22-3        Acetogy-21-oxy-nor-allo-          cholensäure-lacton    vor, das eine spezifische       Drehung    von     jaj    D = -1 ,0      (Chloroform)     zeigt.     -          Durch        saure        Verseifung    erhält man dar  aus in     praktisch    quantitativer     Ausbeute    das       420,22-8.        21-Diogy-nor-allöcholensäure-lactön     vom F.

       248-250         und    der Formel .  
EMI0002.0146     
    -Beide Produkte geben     einen        positiven          Legaltest.  



  Process for the production of a lactone of Cyelbpentanopolyhydrophenanthren-Relhe. The genins of the herbal heart poisons and the toad poisons are derivatives of the cyclopentano-polyhydrophenanthrene series,

      which contain a side chain with an unsaturated y- or -d-lactone grouping as a characteristic feature.

   The position and the number of double bonds do not seem to be certain. Until recently, for the group of digitalis and strophantus genins, the formulation as ss, y-unsaturated lactones (cf.

   B. Fie, ser, Chemistry (> f natural products related to Phenanthrene, New York, 1936, page 262) in general use, while more recently. Formulation as a ,;

  'f-unsaturated lac-' tones come to the fore [compare Paist, Blout, Uhle and Elderfield, J: org. Chem., Vol. 6-, page 273 (1941);

       Helvetica Chimica Acta 25, 79 (1942)]. On the other hand, the scillaridin A and the toad poison in bufotaline should have a doubly unsaturated δ-lactone group (cf., on the other hand, Fieser, page 310, according to which the bufotaline has a
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    simple-, <SEP> and <SEP> although <SEP> y,

  d-unsaturated <SEP> ö -lacton group <SEP> have <SEP>).
<tb>



  <SEP> was <SEP> now <SEP> found, <SEP> that <SEP> man <SEP> to
<tb> a <SEP> lactone <SEP> of the <SEP> cyclopentanopolyhydro phenanthrene series <SEP> can get <SEP>, <SEP> if <SEP> one
<tb> on <SEP> a <SEP> derivative <SEP> of <SEP> dzo, 2z_3-pgy-nor-allocholene acid <SEP> of <SEP> of the <SEP> formula
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         in which ä means a radical which is split off by laetonizing agents and R means a radical which can be replaced by hydrolysis by the hydroyl group, treated with oxidizing agents,

   which are able to introduce an oxygen-containing group on a carbon atom in a position to a carbon-carbon double bond, and allow a lactonizing agent and a hydrolyzing agent to act on the reaction product thus obtained. Starting materials can, for.

   B. by condensation of suitable concretes of the allo-pregnant series with-hemogenated tssigsäure- derivatives, such as chlorine, bromine and iodoacetic acid esters and dehydration can easily be made ago. You are also z.

   B. also accessible by bromination of corresponding saturated acids and elimination of hydrogen bromide. Suitable starting materials are, for. B. A0,22-3-acyloxy-nor-allocholenic acid ester. However, the corresponding free acids or amides can also be used.



       Oxidizing agents which are suitable for an oxygen-containing group in the a = position in question to the 10,22 double bond, e.g. B. a free or esterified oxy group to introduce, are z.

   B. selenium dioxide or lead tetra acylates. Treatment with these agents is expediently carried out using suitable solutions or. Thinner carried out, if necessary at an elevated temperature.



  For Laotonization you can reac tion product z. B. treat with acids or subject to vacuum distillation. The lactonization is usually only incomplete beforehand. If the 17-hydroxyl group and the carboxyl group are not free, the lactation can e.g.

   B. also take place by an intramolecular ester cleavage.



  The product obtained by the new process, the 420,2ä-3 21-dioxy-nor-allo- cholenic acid laeton from F. 248-250, is identical to that according to patent no.

   240099 establishable connection. It should find therapeutic use or serve as an intermediate product for the production of therapeutically usable compounds. <I> - </I> Example: 4 g di0,22_3-gcetoXy-nör-allocholenic acid methyl ester with a melting point of 154 = 156 (der.

   B. from 3-oxy-allo-pregnanön- (20) by reaction with methyl bromoacetate according to Reformatzky and subsequent elimination of water is easily accessible)

   are dissolved in 3.00 cm3 of acetic anhydride and a solution of 4 g of selenium in 20 cm3 of water is added drop by drop at the boiling point. Selenium begins to be eliminated immediately. After boiling under reflux for several hours, the solution is evaporated to 50 cm3 in vacuo.

   The precipitated selenium is filtered off, the filtrate is poured into water and briefly boiled. After cooling, the excreted reaction product is taken up in ether.

   The ether is evaporated and the residue is subjected to distillation in a high vacuum. The distillate is dissolved in benzene, treated with animal charcoal and, respectively, to remove the last traces of selenium. Chromatographed alumina-containing fractions. The main fraction of the chromatogram crystallizes after addition of methanol.

   After recrystallization from alcohol, this product melts at 193: A0.22-3 acetogy-21-oxy-nor-allo-cholenic acid-lactone is present, which shows a specific rotation of jaj D = -1.0 (chloroform). - By acidic saponification, the 420,22-8 is obtained therefrom in a practically quantitative yield. 21-Diogy-nor-allocholenic acid-lactön from F.

       248-250 and the formula.
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    -Both products pass a positive legal test.

Claims

<B> PATENT CLAIM: </B> Process for the production of a lac = tons of cyclopentanopalyhydrophenanthrene: - R;

series, characterized in that a derivative of A0,22-3, -Oxy-nor-allocholen- acid of the formula - EMI0003.0001 where X is a radical split off by lactonizing agents and R is a radical which can be replaced by hydrolysis by the hydroxyl group, treated with oxidizing agents which are in a position to a gohlens,

The carbon atom located in the carbon-carbon double bond is able to introduce an oxygen-containing group, and allows a lactonizing and a hydrolyzing agent to act on the reaction product thus obtained. The process product is identical to the compound that can be produced according to patent no. SUBCLAIMS 1.

Process according to patent claim, characterized in that a d20.zz-3 = lcylogy-nor-allocholenic acid ester is used as the starting material. 2. The method according to claim, characterized in that the starting material used is 0.22_3_Acetoxy-nor-allocholenic acid methyl ester. 3-. Method according to patent claim and dependent claims 1 and 2 "characterized in that selenium dioxide is used as the oxidizing agent. 4.

Method according to patent claim and sub-claims 1-3, characterized in that acetic anhydride is used as the solvent.