CH245538A - Verfahren zur Herstellung eines Hexanabkömmlings. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung eines     Hexanabkömmlings.       Nach dem Verfahren des     schweizerischen     Patentes     Nr.242158    wird     a,ss-Diäthyl-stil-          benchinon    erhalten, wenn man     1,2-Di-(p-oxy-          phenyl)-1,2@-diäthyl-äthylen    mit     einem    mil  den     Oxydationsmittel    behandelt.  



  Gegenstand des vorliegenden Patentes ist       ein    Verfahren zur Herstellung von     H        ex-          oestrol,    welches dadurch     gekenn^eichnet    ist,  dass man     a,ss-Diäthyl-stilben(,iiinon        mit        einem          Mittel    behandelt, welches befähigt     ist,     die     W'asserstoffionenkonzentration    wesentlich  vom     Neutralpunkte    zu entfernen und     die    so  erhaltene Verbindung     katalytisch    hydriert.

    Die Umlagerung des     Diäthyl-stilbenchinons     lässt sich mit Säuren oder Alkalien herbei  führen. Für die saure     Umlagerung    können  sowohl konzentrierte organische     Säuren    als  auch organische Säuren in     Mischung        mit     Verdünnungsmitteln angewandt werden;  aber auch mit Hilfe von     verdünnten    Mineral  säuren lässt sich die     Umlagerung    erreichen.  Ferner wird die Umlagerung durch alkalische       Mittel,    wie     wässerig-alkalische        Lösungen,     erzielt.

   Durch Natronlauge wird die Umlage  rung schnell, durch Soda langsamer und  durch     Natriumbicarbonat    sehr langsam be-    wirkt.     Ammoniak    lagert sowohl in wässeri  ger Lösung als auch     in    organischen Lösungs  mitteln um.     Organische        Basen    eignen sich  ebenfalls zur Vornahme der     Umlagerung.     Das auf diese Weise gewonnene     1,4-Dimethyl-          2,3-di-(p-oxy-phenyl)-butadien-(1,3)    ist eine       kristallisierte,    farblose     Verbindung,    welche       oestrogene    Wirkung besitzt.

   Besondere Be  deutung hat diese     Verbindung    insofern, als  sie bei der Reduktion unter     Aufnahme    von  2 Hol Wasserstoff das     oestrogen    stark wirk  same     3,4-Di-(p-oxy-phenyl)-hexan    liefert.

   Von  dieser Verbindung gibt es eine     Meso-    und  eine     Racem-Form.    Die     Meso-Form    ist die       oestrogen    weitaus wirksamere, und es ist  daher von besonderer     Bedeutung,    dass bei  der Reduktion des     1,4-Dimethyl-3,4-(p-oxy-          phenyl)-butadien-(1,3)    zu 50 % oder mehr die       Meso-Form    entsteht, während bei der direk  ten     Reduktion    des 1,2     Di-(p-oxy-phenyl)-1,2-          diäthyl-äthylens    zum     1,24Di-(p-oxy-phenyl)

  -          1.2    -     diäthyl.-        äthan    fast ausschliesslich die       oestrogen    nur sehr schwach wirksame     Racem-          Form    gebildet wird. Die Reduktion des     1,4-          Dimethyl-2,3-(p-        oxy-#phenyl)-butadien-(1,3)     zu     Hexoestrol        kann    z. B.     mit        Hilfe    von Jod-           w        asserstoff,    vorzugsweise in Gegenwart von  Phosphor, erfolgen.

   Besonders bewährt sich  die katalytische Hydrierung unter Anwen  dung von     Palladium    als Katalysator.  



  Das auf diese Weise     erhaltene        Hexoestrol     soll infolge seiner     oestrogenen    Wirkung als  Arzneimittel verwendet werden.  



  <I>Beispiel:</I>  Die bei der Oxydation von 3,7     Gewichts-          teilen        Diäthylstilboestrol    mit 6,2 Gewichts  teilen     Bleitetraacetat    (vergleiche schweize  risches Patent     Nr.242158)    erhaltene Reak  tionslösung wird mit 150 Raumteilen Äther  verdünnt und dann mit 65 Raumteilen  1 n     NaOH    geschüttelt. Hierbei verschwindet  die Farbe der     Atherlösung    allmählich.

   Aus  der bräunlich gefärbten     Alkalischicht    wird  durch Neutralisieren das     1,4-Dimethyl-2,3-          di-(p-oxy-phenyl)-butadien-(1,3)    ausgefällt  und nach einigem     Stehen    im     Kühlschrank     abgesaugt. Nach dem     Umkristallisieren    aus  Benzol erhält man die Verbindung in Form       kristallbenzolhaltiger,    farbloser, lanzettför  miger Blättchen oder Nadeln, die beim Er  wärmen im Vakuum das     Kristallbenzol    ab  geben und dann bei 184 bis 185  C schmelzen.

    Die Ausbeute beträgt, berechnet auf das zur  Anwendung     geaangte        Diäthyl@-stilboestrol,          73Yo    und, berechnet auf das zur Umsetzung  gelangte     Diäthyl-stilboestrol,    76ö . Durch  30 Minuten langes     Erwärmen    des     1,4-Di-          niethyl-2,        3-di-(p    -     oxy:;        phenyl)-butadien-(1,    3)  mit     Pyridinessigsäureanhydrid    erhält man  das     Diacetat,    das nach dem     Umkristallisieren     aus Alkohol bei 147 bis 148  C schmilzt.  



  Die erwähnte Umlagerung des     a,ss-Di-          äthyl-stilbenchinons    kann man auch statt mit  Natronlauge beispielsweise mit 1 n Schwefel  säure durchführen. In diesem Falle verbleibt  die umgelagerte Verbindung im Äther, der mit  Wasser gewaschen und über wasserfreiem       Natriumsulfat    getrocknet werden kann.

   Der  nach dem Eindampfen verbleibende Rück  stand liefert beim     UmkristaIlisieren    aus Ben  zol und Entfernen des     Kristallbenzols    durch       Erwärmen    im Vakuum das gleiche, bei 184         bis    185  C schmelzende     1,4-Dimethyl-2,3-di-          (p-oxy-phenyl)-butadien-(1,3).    Diese Verbin  dung ist voraussichtlich ein     eis-trans-Iso-          ineres    von dem zuerst von     Dodde        und    Mit  arbeitern hergestellten     Dienoestrol,    das bei  296 bis<B>227'</B> C schmilzt.

   Sie ist daher als       Isodienoestrol    zu bezeichnen.  



  2,66 Gewichtsteile     Isodienoestrol    werden  in 300 Raumteilen Aceton gelöst und mit       Palladium-Tierkohle    (hergestellt durch Be  handlung von 5 Gewichtsteilen Tierkohle und  1 Gewichtsteil     Pa.lladiumchlorür    in 100  Raumteilen Alkohol mit Wasserstoff) ver  setzt. Dann wird in Wasserstoffatmosphäre       geschüttelt.    Die Hydrierung, d. h. die Auf  nahme von \?     Mol    Wasserstoff, ist nach     21/2     Stunden beendet.

   Hierauf wird     abfiltriert,     das Filtrat eingedampft und der Rückstand  mit warmem Eisessig aufgenommen.     Aus     diesem kristallisiert mit 50 ö     iger    oder höhe  rer Ausbeute das     Hexoestrol,    d. h. die     Meso-          Form    des     1,2-Di-(p-oxy-phenyl)-1,2-diäthyl-          ätlian    mit einem Schmelzpunkt von 180     bis     183  C. Aus der Mutterlauge kann in kleiner  Menge die     Racem-Verbindung    gewonnen  werden.

Claims (1)

1. <B>PATENTANSPRUCH:</B> Verfahren zur Herstellung von Hex- oestrol, dadurch gekennzeichnet, da.ss man a,ss-Diäthyl-stilbenchinon mit einem Mittel behandelt, welches befähigt ist, die Wasser stoffionenkonzentration wesentlich vom Neu tralpunkte zu entfernen und die so erhaltene Verbindung katalytisch hydriert. U'-\'TERAITSPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass a,ss-Diäthyl-stil- benchinon mit. einer Säure behandelt wird. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass a,ss-Diäthyl-,stil- benchinon mit Alkali behandelt wird. 3. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass in Gegenwart von Palladium-Tierkohle hydriert wird.