CH253710A - Verfahren zur Darstellung von 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolin. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Darstellung von     5,6,7,8-Tetrahydroisochinolin.       Das bisher unbekannte     5,6,7,8-Tetra-          hydroisochinolin    stellt ein wertvolles     Zwi-          schenprodukt    für die Synthese von pharma  zeutisch wirksamen Abkömmlingen des im       aromati"chen    Kern     hydrierten        Isochinolins          dar.    Im Gegensatz zu den zahlreichen be  kannten, im     heterocyclischen    Ring hydrier  ten     Isoehinolinabkömmlingen    kann das       :

  @,6,7,8-Tetrahydroisochinolin    vielfach für die       bleichen    Synthesen Verwendung finden wie  das     Isochinolin    selbst. Es geht analog wie  dieses mit     Alkylhalogeniden    in die     quartären     5,6, 7,8     -Tetiahydr        oisochinolinium-Verbindun-          g'en    über.

   Mit     Alkyl-    bzw.     Aryl-magmesium-          haloiden    reagieren diese     quartären    Salze un  ter Bildung der     N-Alkylderivate    von 1-A1-         kyl-    bzw.     1-Aryl-1,2,5,6,7,8-hexahydroiso-          chinolinen.     



  Gegenstand des vorliegenden Patentes ist  ein Verfahren zur Herstellung des     5,6,7,8-          Tetrahydroisochinolins,        welches    dadurch ge  kennzeichnet ist, dass man     2-Aminomethylen-          cyclohexan-on-(1)    mit     Malonester    konden  siert, den dabei entstehenden     3-Oxy-5,6,7,8-          tetrahydroisochinolin-4-carbonsäureester    mit  verdünnter Salzsäure verseift und     decarboxy-          liert,    das     3-Oxy-5,6,7,

  8-tetrahydroisochinolin     durch Einwirkung eines     Chlorierungsmittels     in die     3-Chlorverbindung    überführt und  diese durch Hydrierung     entchlort.     



  Der Reaktionsverlauf wird durch das fol  gende Formelschema erläutert:  
EMI0001.0042     
    Das von     Basu,    A. 516 (1935) S. 243,     be-          schriebene        Aminomethylen-cyclohexanon    I  wird,     zweckmässig    in     Gegenwart    von Na-         triumäthylat.,    mit     Halonester        II    kondensiert.

    Der entstehende     3-Oxy-5,6,7,8-tetrahydroiso-          chinolin    - 4 -     earbonsäure    -     äthylester        III    geht      beim Erwärmen mit     verdünnter    Salzsäure in  das     3-Oxy-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin    IV  über, welches die gleichen     Eigenschaften     zeigt, wie sie     Basu    für die     gleiche,    auf an  derem Wege gewonnene Verbindung be  schreibt. Beim     Erwärmen    mit einem     Chlo-          rierungsmittel,        wie,    z.

   B.     P'hosphoroxychlorid,     zweckmässig unter erhöhtem Druck, erhält  man daraus das     3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-          isochinolin    V, welches durch     Einwirkung    von  aktivem Wasserstoff, zweckmässig in Gegen  wart von Katalysatoren, entchlort wird. Man  erhält so das Hydrochlorid des     5,6,7,8-Tetra-          hydroisochinolins        VI.    Aus der wässerigen  Lösung des     Hydrochlorids    kann die freie  Base mit     Alkalien    gefällt werden.  



  Das     5,6,7,8-Tetrahydroisochinolin    ist farb  los, ziemlich .schwer löslich in     Wasser,    leicht  in Äther und Benzol. Mit Säuren gibt es  Salze. Es siedet unter einem Druck von  10 mm bei 139 bis 1400 C. .  



  Die neue     Verbindung    soll als Zwischen  produkt für die Herstellung von pharmazeu  tischen wertvollen Erzeugnissen Verwendung  finden.  



  <I>Beispiel:</I>  Zu     einer    Auflösung von 23 Gewichtstei  len Natrium in 400     Volumteilen    absolutem       Alkohol    giesst man innerhalb etwa 10 Mi  nuten unter Rühren 160     Gewichtsteile        Malon-          säurediäthylester.    Sobald die Lösung sich  auf 50  C abgekühlt hat, gibt man auf ein  mal 125     Gewichtsteile        2-Arriinomethylen-cy-          clohexan-on-(1)    zu. Man rührt weiter, bis  unter     Selbsterwärmung    homogene Lösung       eingetreten    ist.

   Bald darauf beginnt das       Natriumsalz    des     3-Oxy-5,6;7,8-tetrahydroiso-          chinolin-4-carbonsäure-äthylesters    kristallin  auszufallen. Der     Rührer    wird jetzt abgestellt  und das Ganze etwa 12 Stunden sich selbst       überlassen,    wobei das     Reaktionsgut    langsam  die Temperatur der Umgebung annimmt. Am  andern Tag gibt man 300     Gewichtsteile    Eis  zu und stellt mit Essigsäure deutlich lack  mussauer, wozu etwa 65     Gewichtsteile    Eis  essig oder eine entsprechende Menge verdünn  ter Essigsäure     benötigt    werden.

   Dabei fällt  der 3-Oxy-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin-4-car-         bonsäure-äthylester    aus. Die Kristallisation  wird durch Abdampfen des Alkohols ver  vollständigt. Der rohe Ester wird geputscht  und aus heissem Wasser oder verdünntem  Sprit umgelöst. Er schmilzt bei 164 bis  166  C.  



  221     Gewichtsteile        3-Oxy-5,6,7,8-tetrahydro-          isochinolin-4-carbonsäure-äthylester    werden  mit 2000     Volumteilen    Salzsäure von     etwa     32 % und 1300     Volumteilen    Wasser übergos  sen. Man heizt an, wobei der Ester langsam  in Lösung geht. Wenn die Lösung zu sieden  beginnt, tritt allmählich     Verseifung    und De  carboxylierung ein. Nun wird im Verlaufe  von 5 Stunden etwa ein Drittel der Lösung       abdestilliert.    Dabei bleibt die Temperatur  auf der Höhe des     Siedepunktes    der verdünn  ten Salzsäure, so dass die     Verseifung    zu Ende  geht.

   Der Rest der Salzsäure wird durch  Destillation unter     vermindertem    Druck ent  fernt. Der trockene, kristalline Rückstand,  das Hydrochlorid des     3-Oxy-5,6,7,8-tetra-          hydroisochinolins,    wird in 500     Volumteilen     Wasser unter leichtem Erwärmen gelöst und  die noch warme Lösung mit etwa 130     Vo-          lumteilen    25%igem Ammoniak     lackmusalka-          lisch    gestellt. Der dabei entstehende Kristall  brei     wird    nach völligem Erkalten geputscht.

    Das aus heissem Wasser     umgelöste        3-Oxy-          5,6,7,8-tetrahydroisochinolin    schmilzt bei  <B>1</B>98 bis 200  C.  



  Man übergiesst 149 Gewichtsteile     3-Oxy-          5,6,7,8-tetrahydroisochinolin    in einem Ein  satz aus Glas oder Porzellan, der in einen       Eisenautoklaven    passt, mit 150     Volumteilen          Phosphoroxychlorid.    Der     Autoklav    wird nach  dem     Zuschliessen    so geheizt, dass der Inhalt  des     Einsatzes    während 21/2     bis    3 Stunden  eine Temperatur von 170 bis 180  C erreicht.  Hierauf wird der     Autoklav        abkühlen    gelas  sen und nun zuerst das Ventil und dann der       Autoklav    selbst geöffnet.

   Der schwach braun  gefärbte, homogene Inhalt des Einsatzes wird  auf etwa 500     Gewichtsteile    Eis gegossen und  das     Gemisch    darauf unter Rühren und wei  terem     Kühlen    mit     konzentriertem    Ammoniak  schwach     phenolphthaleinalkalisch    gestellt.  Dabei fällt das     3-Chlor-5,6,    7,8-tetrahydroiso-           eliinolin   <B>a l,</B> aus.

   Es wird in Benzol     auf-          genommen,    die     Benzollösung    mit verdünntem       Aintnoniak    und Wasser gewaschen und hier  auf das Benzol     abdestilliert.    Der Rückstand  wird     iin    Vakuum destilliert. Das     3-Chlor-          5,6,7,8    -     tetrahydroisochinolin    siedet unter  1?     mm    bei 144 bis 145  C. Es erstarrt     lang-          s;im    zu farblosen Kristallen, welche: bei 33  bis     3.)"    C schmelzen.  



  Eine Lösung     von        167,5    Gewichtsteilen     3-          Clilor-:),6,7,8-tctraliydroisochinolin    in 550       Voluinteilen    Methanol wird mit. 17     Gewichts-          ifAlen        PalIadiumkohle,    entsprechend 0,5     Ge-          t@i@#htaci@en    Palladium, . versetzt und unter       l(-i(#lit    erhöhtem Wasserstoffdruck hydriert.

    Die Wasserstoffaufnahme setzt. sofort und       rasch    ein, so dass sich die Lösung von selbst       orwürint.    Nach 1 bis 2 Stunden ist die     be-          re@elinetc@    Menge Wasserstoff aufgenommen.  Die vom Katalysator getrennte Lösung wird  im Teilvakuum unter etwa. 300 mm einge  engt. Das zurückbleibende     Hydrochlorid    des       ."-c.6,7,8-Tetra.hydroisochinolins    wird fest. Es       i:        ird    in Wasser gelöst und mit technischer       Na.ti@onla.uge    versetzt, bis keine Trübung  mehr entsteht.

   Die Base wird in Äther auf-    genommen, die. Ätherlösung mit     Kaliumcar-          bona.t    gut getrocknet und der Äther     abdestil-          liert.    Das zurückbleibende     5,6,7,8-Tetrahydro-          isoehinolin    siedet unter 12 mm von 106 bis  108  C. Es ist farblos, ziemlich schwer lös  lich in Wasser, leicht in Äther und Benzol.  Mit Säuren gibt es Salze.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von 5,6,7,8- Tetrahydroisochinolin, dadurch gekennzeich net, dass man 2-Aminomethylen-cyelohexan- on-(1) mit Malonester kondensiert, den dabei entstehenden 3-Oxy-5,6,7,8-tetrahy droisochi- nolin-4-carbonsäureester mit verdünnter Salz säure verseift und deca.rboxyliert, das 3-Oxy- 5,6,7,

   8-tetrahydroisochinolin durch Einwir kung eines Chlorierungsmittels in die 3-Chlor- verbindung überführt und diese durch Hy drierung entchlort. Das 5,6,7,8-Tetra.hydroisochinolin ist farb los, ziemlich schwer löslich in Wasser, leicht in Äther und Benzol. Mit Säuren gibt es Salze. Es siedet unter einem Druck von 12 mm bei<B>106</B> bis 108 C.