Verfahren zur Herstellung eines basisch substituierten 9,10-Dihydroanthrazenderivates. Es wurde gefunden, dass sich basisch sub stituierte 9,10-Dihydroanthrazenderivate der, allgemeinen Formel
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worin R--Am einen f-Dimethylaminoäthyl-, einen ss-Dimethyl'amino-n-propyl- oder einen ss-Dimethylamino-isopropylrest bedeutet, in einfacher Weise herstellen lassen,
indem man reaktionsfähige Ester von basischen Alko holen der allgemeinen Formel il HO-R-Am worin R-Am, wie oben definiert ist, auf Alka.li-Substitutionsprodukte des 9,10-Di- hydroanthrazens, welche der allgemeinen Formel
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worin A1 ein Alkalimetal'latom und A., ein Alkalimetall- oder ein Wasserstoffatom be deuten, entsprechen, im Mol-Verhältnis 1 :
1 r umsetzt und, falls A, ein Alkaliatom be- deutet., das Produkt anschliessend mit Wasser, Alkohol oder dergleichen Verbin dungen, welche reaktionsfähigen Wasser stoff enthalten, zersetzt. Zur Herstelliuig der Al'kaliVeTbindun- gen .des Dihydroanthrazens kann man die Schlenksche Methode der Anlagerung eines Alkalimetalles an Anthrazen benützen (Be richte der' Deutschen Chemischen Gesell schaft, Band 47,
Seite 479 [1914]). Vorteil hafter kann man jedoch 9 ,10 - Dihydro- anthrazen mittels eines Alkalimetalles oder -amids oder durch doppelten Umsatz mit an- dern, reaktionsfähigen alkalimetallorgani- schen Verbindungen, wie z. B. Butyllithium, in die Mono- oder Di-alkaliverbindung über führen.
Die Umsetzung mit dem reaktions fähigen Ester eines basischen Alkohols der allgemeinen Formel II, wozu sich z. B. ein Halogenwasserstoff- oder ein Arylsulfon- säureester eignet, kann in An- oder Abwesen heit eines Lösungsmittels erfolgen. Vorteil haft wird dabei ein :Überschuss des reaktions fähigen Esters allmählich zur Alkaliverbin- dung .des Dihydroanthrazens zugegeben, da ein Teil des reaktionsfähigen Esters während der Reaktion zerstört wird und sich der Um setzung entzieht.
Eine spezielle Ausfüh rungsform dieses Verfahrens besteht :darin, ein Gemisch von 9,10-Dihydroanthrazen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Amino- alkohols der allgemeinen Formel II, bei spielsweise einem Halogenid, vorteilhaft bei Gegenwart eines unter den Versuchs bedingungen indifferenten Lösungsmittels, mit .einem Alkaliamid zu versetzen.
Die Abscheidung, Isolierung und Reini gung der gebildeten Basen erfolgt nach üblichen Methoden. In der amerikanischen Patentschrift Nr. 2403483 vom 9. Juli 1946 sind analoge baGisch substituierte Dihydroanthrazenderi- v ate als Spasmolytica mit Histamin-antago- nistischer Wirkung beschrieben.
Die dort be schriebenen Verbindungen enthalten jedoch an Stelle der Dimethylaminogruppe eine Di- äthylaminogruppe. Wie gefunden wurde, weisen die Dimethylaminoverbindungen ge- genüber den Diäthylaminoverbindungen eine wesentlich günstigere therapeutische Breite auf, wie ,aus folgendem Vergleich hervorgeht,
wobei die therapeutische Breite aus dem Ver hältnis der tierexperimentell bestimmten Toxizität (mittlere letale Dosis [D. <B>1.50A</B> Maus intravenös) zu der Antihistaminwir- kung errechnet wurde. Es ist klar, dass die Vergrösserung der therapeutischen Breite einen wesentlichen Vorteil für- die therapeutische Verwendung bedeutet.
Die basisch substituierten 9,10-Dihydro- anthrazenderivate der allgemeinen Formel 1 sind im Vakuum ohne Zersetzung destillier bar.
Mit organischen und anorganischen Säu ren bilden die erhaltenen Basen gut kristalli sierende Salze. Durch Anlagerung von reak- tionsfähigen Estern von aliphatischen oder araliphatischen Alkoholen, beispielsweise Al- 1,-ylhalogeniden, Alkenylhalogeniden, Alky- lendihalogeniden,- Dialkylsulfaten,
Aralkyl-
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C'2\/\\ <SEP> Schmelzpunkt
<tb> V <SEP> erbindung <SEP> R <SEP> =
<tb> I) <SEP> I <SEP> Siedepunkt <SEP> des <SEP> Therapeutische
<tb> @@ <SEP> CH <SEP> @@ <SEP> Hydrochlorids <SEP> Breite
<tb> <B>/CEH5</B>
<tb> R-CH2-CH2-N\ <SEP> 11,2
<tb> <B>'C2H5</B>
<tb> ACHS
<tb> R-CH2-CH2-N <SEP> Kp5,
2 <SEP> 140-142 <SEP> 244-246 <SEP> 55
<tb> <B>\</B>CH3
<tb> @CH3
<tb> R-CI3-CH2-N <SEP> Kpo" <SEP> 148-149 <SEP> 203-205 <SEP> 68
<tb> I <SEP> \CH3
<tb> CH3
<tb> <B>CH3</B>
<tb> R- <SEP> CH2-CH-N <SEP> \ <SEP> Kpo" <SEP> 134-136 <SEP> 212-214 <SEP> 88
<tb> @\CH3
<tb> CH3 halogeniden oder Arylsulfonsäureestern ent stehen in üblicher Weise quaternäre Ammo- niumsalze. Durch Oxydation, beispielsweise mit Wasserstoffsuperoxyd oder Persäuren, , lassen sich die Aminoxyde herstellen.
Gegenstand vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung eines basisch sub- stituierten 9,10-DihydroanthracendeTivates. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 1 Mol 9,10-Dihydroanthracen, 1 Mol einer ein Alkalimetall einführenden Verbindung, wie z.
B. Al'kalimetall oder -amid oder einer allialimetall-organischen Verbindung und 1 Mol eines reaktions fähigen Esters des f-Dimethylamino-äthyl- a 11Loliols miteinander umsezt. Die erhaltene neue Verbindung, das 9-(ss-Dimethyl'amino- ii1hyl.)-9,10-dihydro-a,nthracen ist ein farb loses ()l vom Siedepunkt 140-142 bei 1_1,2 mm Ilg. Sie soll therapeutische Verwen- < üing finden.
<I>Beispiel 1:</I> 36 Teile 9,10-Dihydro-anthracen werden in 7 0 Teilen Toluuol mit 8 Teilen pulveri siertem. Natriumamid unter Rühren bis zur 13eendibung der Ammoniakentwieklung auf 100-110 erwärmt. Nach Erkalten gibt man 24 Teile ss-Dimethyla-mino-äthylchlorid zu und rührt 8 Stunden bei 100-1.10 .
Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegos sen, mit Salzsäure angesäuert, die saure, wässrige Lösung abgetrennt und mit Natron lauge alkalisch gestellt; das abgeschiedene hasiselie Öl wird in Äther aufgenommen, die _Itherlösung mit Natriumsulfat getrocknet und nach Abdestillieren des Lösunbsmittels die rohe Base destilliert.
Man erhält das 9 - (ss , Dimethylamino- ä,thyl) -9,10 -'dihydro- anthracen als farbloses 01 vom Siedepunkt 110-142 bei 0,2 mm Hg. Sein Hydro- ehlorid, ein weisses Kristallpulver, schmilzt 1)(4 244-246 .
Zur gleichen Verbindung gelangt man auch bei. folbender Ausführung: 50 Teile feingepulvertes 9,10-Diliydro- anthracen, 1.50 Teile Benzol und 35 Teile ss-Dimethjilamino-äthyl'chlorid werden rasch ;
juf 40 erwärmt. Hierauf lässt man unter Rühren bei 40-50 eine Suspension von <B>11.6</B> Teilen pulverisiertem Natriumamid in 10 Teilen Benzol zutropfen und hält. an- sehliessend bis zur Beendigung der Ammo- nialLeritwicklung unter Rückfluss im Sieden. Die Isolierung der Base erfolgt wie oben be schrieben.
Ebenfalls zum 9 - (ss - Dimethylamino- < tliyl)-9,10-dihydroanthracen belangt man, wenn man 10 Teile gepulvertes Natrium in 10 Teilen Benzol und 36 Teile 9,10-Dihydro- anthracen in 24 Teilen Chlorbenzol zusam men 15 Stunden bei ungefähr 40 rührt, dann 24 Teile ss-Dimethylamino-äthylchlorid zugibt und 2 Stunden unter Rückfluss kocht.
Nach Abkühlen wird zunächst vorsichtig mit Alkohol, dann mit Wasser versetzt, mit ver dünnter Salzsäure ausgeschüttelt und aus dem wä.ssrigen, salzsauren Auszug die Base in gewohnter Weise abgeschieden und gerei nigt.
<I>Beispiel 2:</I> 36 Teile 9,10-Dihydro-anthracen werden wie in Beispiel 1 zur Mononatriumverbin- dung umgesetzt und zum Reaktionsgemisch 49 Teile des p-Toluolsulfonsäureesters von ss-Dimethyla.mino-äthanol gegeben; anschlie ssend wird am kochenden Wasserbad bis zur Beendigung der Umsetzung gerührt und in üblicher Weise aufgearbeitet.
Man erhält das 9 - (ss - Dimethylamino,- äthyl) - 9,10 - dihydro- anthracen als farbloses Öl vom Siedepunkt 140-142 bei 0,2 mm Hg.
Process for the preparation of a basic substituted 9,10-dihydroanthrazene derivative. It has been found that basic-substituted 9,10-dihydroanthrazene derivatives of the general formula
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where R - Am is a f-dimethylaminoethyl, a ss-Dimethyl'amino-n-propyl or a ss-dimethylamino-isopropyl radical, can be produced in a simple manner,
by picking reactive esters of basic alcohols of the general formula II HO-R-Am in which R-Am is as defined above, on Alka.li substitution products of 9,10-dihydroanthrazene which have the general formula
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in which A1 is an alkali metal atom and A., an alkali metal or hydrogen atom, correspond in a molar ratio of 1:
1 r converts and, if A, denotes an alkali atom, the product is then decomposed with water, alcohol or similar compounds which contain reactive hydrogen. The Schlenk method of adding an alkali metal to anthracene can be used to produce the alkali metal bonds of the dihydroanthracene (reports from the Deutsche Chemischen Gesellschaft, Volume 47,
Page 479 [1914]). However, it is more advantageous to use 9, 10-dihydro anthracene by means of an alkali metal or amide or by double conversion with other reactive organo-alkali metal compounds, such as B. butyllithium, lead into the mono- or di-alkali compound.
The reaction with the reactive ester of a basic alcohol of the general formula II, including z. B. a hydrogen halide or aryl sulfonic acid ester can be carried out in the presence or absence of a solvent unit. The advantage here is that an excess of the reactive ester is gradually added to the alkali compound of the dihydroanthrazene, since part of the reactive ester is destroyed during the reaction and cannot be converted.
A special Ausfüh approximately form of this process consists in: a mixture of 9,10-dihydroanthracene with a reactive ester of an amino alcohol of the general formula II, for example a halide, advantageously in the presence of a solvent which is inert under the experimental conditions, with .einem To add alkali amide.
The bases formed are deposited, isolated and purified using customary methods. In the American patent no. 2403483 of July 9, 1946, analogous BaGisch substituted dihydroanthracene derivatives are described as spasmolytics with histamine-antagonistic action.
However, the compounds described there contain a diethylamino group instead of the dimethylamino group. As has been found, the dimethylamino compounds compared to the diethylamino compounds have a much more favorable therapeutic range, as can be seen from the following comparison:
The therapeutic range was calculated from the ratio of the toxicity determined in animal experiments (mean lethal dose [D. 1.50A] intravenous mouse) to the antihistamine effect. It is clear that the enlargement of the therapeutic range means an essential advantage for therapeutic use.
The basic substituted 9,10-dihydro anthracene derivatives of the general formula 1 can be distilled in vacuo without decomposition.
The bases obtained form well-crystallizing salts with organic and inorganic acids. By addition of reactive esters of aliphatic or araliphatic alcohols, for example al-1, -yl halides, alkenyl halides, alkylene dihalides, dialkyl sulfates,
Aralkyl
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C'2 \ / \\ <SEP> melting point
<tb> V <SEP> connection <SEP> R <SEP> =
<tb> I) <SEP> I <SEP> Boiling point <SEP> of the <SEP> therapeutic
<tb> @@ <SEP> CH <SEP> @@ <SEP> Hydrochloride <SEP> width
<tb> <B> / CEH5 </B>
<tb> R-CH2-CH2-N \ <SEP> 11.2
<tb> <B> 'C2H5 </B>
<tb> AXIS
<tb> R-CH2-CH2-N <SEP> Kp5,
2 <SEP> 140-142 <SEP> 244-246 <SEP> 55
<tb> <B> \ </B> CH3
<tb> @ CH3
<tb> R-CI3-CH2-N <SEP> Kpo "<SEP> 148-149 <SEP> 203-205 <SEP> 68
<tb> I <SEP> \ CH3
<tb> CH3
<tb> <B> CH3 </B>
<tb> R- <SEP> CH2-CH-N <SEP> \ <SEP> Kpo "<SEP> 134-136 <SEP> 212-214 <SEP> 88
<tb> @ \ CH3
<tb> CH3 halides or arylsulphonic acid esters result in quaternary ammonium salts in the usual way. The amine oxides can be produced by oxidation, for example with hydrogen peroxide or peracids.
The present patent relates to a process for the production of a basic substituted 9,10-dihydroanthracene derivative. The process is characterized in that 1 mole of 9,10-dihydroanthracene, 1 mole of an alkali metal-introducing compound, such as.
B. Al'kali metal or amide or an allialimetal-organic compound and 1 mol of a reactive ester of f-dimethylamino-ethyl a 11Loliols reacted with one another. The new compound obtained, the 9- (ss-Dimethyl'amino- ii1hyl.) - 9,10-dihydro-a, nthracene is a colorless () oil with a boiling point of 140-142 at 1_1.2 mm Ilg. It should find therapeutic use.
<I> Example 1: </I> 36 parts of 9,10-dihydro-anthracene are pulverized in 70 parts of toluene with 8 parts. Sodium amide was heated to 100-110 while stirring until the ammonia development had stopped. After cooling, 24 parts of ß-dimethyla-mino-ethyl chloride are added and the mixture is stirred at 100-1.10 for 8 hours.
The reaction mixture is poured into ice water, acidified with hydrochloric acid, the acidic, aqueous solution is separated off and made alkaline with sodium hydroxide solution; The precipitated Hasiselie oil is taken up in ether, the _Itherlösung dried with sodium sulfate and, after distilling off the solvent, the crude base is distilled.
The 9 - (ss, Dimethylamino- ä, thyl) -9,10 -'dihydro- anthracene is obtained as colorless 01 with a boiling point of 110-142 at 0.2 mm Hg. Its hydrochloride, a white crystal powder, melts 1) (4 244-246.
The same connection can also be found in. The following execution: 50 parts of finely powdered 9,10-Diliydro- anthracene, 1.50 parts of benzene and 35 parts of ß-dimethjilaminoethyl'chlorid become rapidly;
juf 40 heated. A suspension of 11.6 parts of powdered sodium amide in 10 parts of benzene is then added dropwise with stirring at 40-50%. then until the end of the ammonia development under reflux in the boil. The base is isolated as described above.
Likewise for 9 - (ss - dimethylamino- <tliyl) -9,10-dihydroanthracene, 10 parts of powdered sodium in 10 parts of benzene and 36 parts of 9,10-dihydro- anthracene in 24 parts of chlorobenzene together are added for 15 hours Stir for about 40, then add 24 parts of β-dimethylamino-ethyl chloride and reflux for 2 hours.
After cooling, alcohol is added carefully, then water is added, the mixture is shaken out with dilute hydrochloric acid and the base is separated from the aqueous, hydrochloric acid extract and cleaned in the usual way.
<I> Example 2: </I> 36 parts of 9,10-dihydro-anthracene are converted to the monosodium compound as in Example 1, and 49 parts of the p-toluenesulphonic acid ester of β-dimethyla.mino-ethanol are added to the reaction mixture; The mixture is then stirred in a boiling water bath until the reaction has ended and worked up in the usual way.
The 9 - (ss - dimethylamino, - ethyl) - 9,10 - dihydro anthracene is obtained as a colorless oil with a boiling point of 140-142 at 0.2 mm Hg.