CH255568A

CH255568A - Verfahren zur Herstellung eines basisch substituierten 9,10-Dihydroanthrazenderivates.

Info

Publication number: CH255568A
Authority: CH
Inventors: Ag J R Geigy
Original assignee: Ag J R Geigy
Priority date: 1946-09-18
Filing date: 1946-09-18
Publication date: 1948-06-30

Description


  Verfahren zur     Herstellung    eines basisch substituierten     9,10-Dihydroanthrazenderivates.       Es wurde     gefunden,    dass sich basisch sub  stituierte     9,10-Dihydroanthrazenderivate    der,  allgemeinen Formel  
EMI0001.0005     
    worin     R--Am    einen     f-Dimethylaminoäthyl-,     einen     ss-Dimethyl'amino-n-propyl-    oder einen       ss-Dimethylamino-isopropylrest        bedeutet,    in  einfacher Weise     herstellen    lassen,

   indem man       reaktionsfähige        Ester    von basischen Alko  holen der allgemeinen Formel       il        HO-R-Am     worin     R-Am,    wie oben definiert ist, auf       Alka.li-Substitutionsprodukte    des     9,10-Di-          hydroanthrazens,    welche der allgemeinen  Formel  
EMI0001.0020     
    worin A1 ein     Alkalimetal'latom    und     A.,    ein       Alkalimetall-    oder ein Wasserstoffatom be  deuten, entsprechen, im     Mol-Verhältnis    1 :

   1  r umsetzt und, falls A, ein     Alkaliatom        be-          deutet.,    das Produkt anschliessend mit  Wasser, Alkohol oder dergleichen Verbin  dungen, welche reaktionsfähigen Wasser  stoff enthalten,     zersetzt.       Zur     Herstelliuig    der     Al'kaliVeTbindun-          gen    .des     Dihydroanthrazens    kann man die       Schlenksche    Methode der Anlagerung     eines          Alkalimetalles    an     Anthrazen    benützen (Be  richte der' Deutschen     Chemischen    Gesell  schaft, Band 47,

   Seite 479 [1914]). Vorteil  hafter kann man jedoch 9 ,10 -     Dihydro-          anthrazen    mittels eines     Alkalimetalles    oder       -amids    oder durch     doppelten        Umsatz    mit     an-          dern,    reaktionsfähigen     alkalimetallorgani-          schen    Verbindungen, wie z. B.     Butyllithium,     in die Mono- oder     Di-alkaliverbindung    über  führen.

   Die Umsetzung mit dem reaktions  fähigen     Ester    eines basischen Alkohols der  allgemeinen Formel     II,    wozu sich z. B. ein  Halogenwasserstoff- oder ein     Arylsulfon-          säureester    eignet, kann in An- oder Abwesen  heit eines Lösungsmittels erfolgen. Vorteil  haft wird dabei ein     :Überschuss    des reaktions  fähigen     Esters    allmählich zur     Alkaliverbin-          dung    .des     Dihydroanthrazens    zugegeben, da  ein Teil des reaktionsfähigen     Esters    während  der Reaktion zerstört wird und sich der Um  setzung entzieht.

   Eine     spezielle    Ausfüh  rungsform dieses Verfahrens besteht :darin,  ein     Gemisch    von     9,10-Dihydroanthrazen    mit  einem reaktionsfähigen Ester eines     Amino-          alkohols    der allgemeinen Formel     II,    bei  spielsweise einem     Halogenid,    vorteilhaft bei       Gegenwart    eines unter den Versuchs  bedingungen indifferenten Lösungsmittels,  mit .einem     Alkaliamid    zu versetzen.  



  Die     Abscheidung,    Isolierung und Reini  gung der gebildeten Basen erfolgt nach  üblichen Methoden.      In der amerikanischen     Patentschrift     Nr. 2403483 vom 9. Juli 1946 sind analoge       baGisch        substituierte        Dihydroanthrazenderi-          v        ate    als     Spasmolytica    mit     Histamin-antago-          nistischer    Wirkung beschrieben.

   Die dort be  schriebenen     Verbindungen    enthalten jedoch  an     Stelle    der     Dimethylaminogruppe        eine        Di-          äthylaminogruppe.    Wie     gefunden    wurde,  weisen die     Dimethylaminoverbindungen    ge-         genüber    den     Diäthylaminoverbindungen    eine  wesentlich günstigere therapeutische Breite  auf, wie ,aus folgendem Vergleich hervorgeht,

    wobei die therapeutische Breite aus dem Ver  hältnis der tierexperimentell     bestimmten     Toxizität (mittlere letale Dosis     [D.   <B>1.50A</B>  Maus intravenös) zu der     Antihistaminwir-          kung        errechnet    wurde.    Es     ist    klar, dass die     Vergrösserung    der       therapeutischen    Breite einen wesentlichen       Vorteil        für-    die therapeutische Verwendung       bedeutet.     



  Die basisch substituierten     9,10-Dihydro-          anthrazenderivate    der     allgemeinen    Formel 1  sind im Vakuum ohne Zersetzung destillier  bar.  



  Mit     organischen    und anorganischen Säu  ren bilden die erhaltenen     Basen    gut kristalli  sierende Salze. Durch Anlagerung von     reak-          tionsfähigen        Estern    von     aliphatischen    oder       araliphatischen    Alkoholen,     beispielsweise        Al-          1,-ylhalogeniden,        Alkenylhalogeniden,        Alky-          lendihalogeniden,-        Dialkylsulfaten,

      Aralkyl-  
EMI0002.0048     
  
    C'2\/\\ <SEP> Schmelzpunkt
<tb>  V <SEP> erbindung <SEP> R <SEP> =
<tb>  I) <SEP> I <SEP> Siedepunkt <SEP> des <SEP> Therapeutische
<tb>  @@ <SEP> CH <SEP> @@ <SEP> Hydrochlorids <SEP> Breite
<tb>  <B>/CEH5</B>
<tb>  R-CH2-CH2-N\ <SEP> 11,2
<tb>  <B>'C2H5</B>
<tb>  ACHS
<tb>  R-CH2-CH2-N <SEP> Kp5,

  2 <SEP> 140-142  <SEP> 244-246  <SEP> 55
<tb>  <B>\</B>CH3
<tb>  @CH3
<tb>  R-CI3-CH2-N <SEP> Kpo" <SEP> 148-149  <SEP> 203-205  <SEP> 68
<tb>  I <SEP> \CH3
<tb>  CH3
<tb>  <B>CH3</B>
<tb>  R- <SEP> CH2-CH-N <SEP> \ <SEP> Kpo" <SEP> 134-136  <SEP> 212-214  <SEP> 88
<tb>  @\CH3
<tb>  CH3            halogeniden    oder     Arylsulfonsäureestern    ent  stehen in üblicher     Weise        quaternäre        Ammo-          niumsalze.    Durch Oxydation,     beispielsweise     mit     Wasserstoffsuperoxyd    oder     Persäuren,    ,  lassen sich die     Aminoxyde    herstellen.  



  Gegenstand vorliegenden Patentes ist ein  Verfahren zur     Herstellung    eines basisch     sub-          stituierten        9,10-DihydroanthracendeTivates.     Das Verfahren     ist    dadurch gekennzeichnet,  dass man 1     Mol        9,10-Dihydroanthracen,     1     Mol        einer        ein        Alkalimetall    einführenden  Verbindung, wie z.

   B.     Al'kalimetall    oder       -amid    oder einer     allialimetall-organischen     Verbindung und 1     Mol    eines reaktions  fähigen     Esters    des f-Dimethylamino-äthyl-      a     11Loliols    miteinander     umsezt.    Die erhaltene       neue    Verbindung, das     9-(ss-Dimethyl'amino-          ii1hyl.)-9,10-dihydro-a,nthracen    ist ein farb  loses     ()l    vom Siedepunkt 140-142  bei  1_1,2 mm     Ilg.    Sie soll therapeutische     Verwen-           < üing    finden.

    



  <I>Beispiel 1:</I>  36 Teile     9,10-Dihydro-anthracen    werden  in 7 0 Teilen     Toluuol    mit 8 Teilen pulveri  siertem.     Natriumamid    unter Rühren bis zur       13eendibung    der     Ammoniakentwieklung    auf       100-110     erwärmt. Nach Erkalten gibt  man 24 Teile     ss-Dimethyla-mino-äthylchlorid     zu und rührt 8 Stunden bei 100-1.10 .

   Das       Reaktionsgemisch    wird in Eiswasser gegos  sen, mit Salzsäure angesäuert, die saure,       wässrige    Lösung abgetrennt und mit Natron  lauge alkalisch gestellt; das abgeschiedene       hasiselie        Öl    wird in     Äther    aufgenommen, die       _Itherlösung    mit Natriumsulfat getrocknet  und nach     Abdestillieren    des     Lösunbsmittels     die rohe Base destilliert.

   Man erhält das  9 -     (ss    ,     Dimethylamino-        ä,thyl)    -9,10     -'dihydro-          anthracen    als     farbloses    01 vom Siedepunkt       110-142     bei 0,2 mm     Hg.    Sein     Hydro-          ehlorid,    ein     weisses    Kristallpulver, schmilzt       1)(4        244-246 .     



  Zur gleichen Verbindung gelangt man  auch bei.     folbender    Ausführung:  50 Teile feingepulvertes     9,10-Diliydro-          anthracen,    1.50 Teile Benzol und 35 Teile       ss-Dimethjilamino-äthyl'chlorid    werden rasch       ;

  juf    40      erwärmt.    Hierauf lässt man unter  Rühren bei     40-50     eine Suspension von  <B>11.6</B> Teilen pulverisiertem     Natriumamid    in  10 Teilen Benzol     zutropfen    und hält.     an-          sehliessend    bis     zur    Beendigung der     Ammo-          nialLeritwicklung    unter     Rückfluss    im Sieden.  Die     Isolierung    der Base     erfolgt    wie oben be  schrieben.  



  Ebenfalls zum 9 -     (ss    -     Dimethylamino-           < tliyl)-9,10-dihydroanthracen    belangt man,  wenn man 10 Teile gepulvertes Natrium in    10 Teilen Benzol und 36 Teile     9,10-Dihydro-          anthracen    in 24 Teilen     Chlorbenzol    zusam  men 15 Stunden bei ungefähr 40  rührt,  dann 24 Teile     ss-Dimethylamino-äthylchlorid     zugibt und 2 Stunden unter     Rückfluss    kocht.

    Nach Abkühlen wird zunächst vorsichtig     mit     Alkohol, dann mit Wasser versetzt, mit ver  dünnter Salzsäure     ausgeschüttelt    und aus  dem     wä.ssrigen,    salzsauren Auszug die Base  in gewohnter Weise abgeschieden und gerei  nigt.  



  <I>Beispiel 2:</I>  36 Teile     9,10-Dihydro-anthracen    werden  wie in Beispiel 1 zur     Mononatriumverbin-          dung    umgesetzt und zum     Reaktionsgemisch     49 Teile des     p-Toluolsulfonsäureesters    von       ss-Dimethyla.mino-äthanol    gegeben; anschlie  ssend wird am kochenden Wasserbad     bis    zur  Beendigung der Umsetzung gerührt und in  üblicher Weise aufgearbeitet.

   Man erhält das  9 -     (ss    -     Dimethylamino,-        äthyl)    - 9,10 -     dihydro-          anthracen    als farbloses     Öl    vom Siedepunkt  140-142  bei 0,2 mm     Hg.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines basisch subs,tituiexten 9,10-Dihydro-anthracen-deri- vates, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 Mol 9,10-Dihydro-anthracen, 1 Mol einer ein Akalimetall einführenden Verbindung und 1 Mol eines reaktionsfähigen Esters des ss-Dimethylamino-äthylalkohols miteinander umsetzt.

Die erhaltene neue Verbindung, das 9 - (ss-Dimethylamino- äthyl) - 9,10-dihydro- anthracen ist ein farbloses Öl vom Siede punkt 140-142 bei 0,2 mm Hg. UNTERANSPRUCH: Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 9,10-Dihydro-an- thracen mit 1 Mol Natriumamid in die Mono natriumverbindung überführt und diese mit ss-Dimethylamino-äthylchlorid umsetzt.