CH256347A - Verfahren zur Herstellung eines Antiepileptikums. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung eines     Antiepileptikums.       Al,     ei#stes    nicht bromhaltiges     Antiepi-          leptikum        wurde    1919 die     Phenyläthylbarbi-          tursäurc    in die Therapie eingeführt.

   Sie ist  nicht nur gegen     Epilepsie    wirksam, sondern       zugleich    ein stark     e.y        Schlafmittel.    Bei .den  für die Behandlung der Epilepsie üblichen       liolien    Dosen sind aber die schlafmachenden       Eigen-,chaften    eines     Antiepileptikums        uner-          %viin,clit.        I    m     Epileptikern    ein weder durch       Anfälle    noch durch ständige     Sehla.fsucht          ge,törte.s    Arbeiten zu ermöglichen,

   muss  ihnen ein     spezifisches        Antiepileptikum    ohne  schlafmachende Wirkung     verahreicht    wer  den. Die umfangreichen synthetischen Ar  beiten auf .diesem Gebiete haben zu wert  vollen Präparaten, wie,     1-14Zethyl-5-pheny        1-          5-ätliyl-barbitursäure,        Diphenylhydantoin,     3,     a,        5-Trimethyl-oxazolindion-(2,    4), geführt.  



  Ein neues     Antiepileptikum,    .das wohl  eine Konstitution     besitzt,    die eine schlaf  machende Wirkung erwarten liesse, tatsäch  lich aber     keine    solche aufweist, wurde im  1, 3,     3-Trimetliyl-2,        4-dioxo,-piperidin    gefun  den. Mit geringen Dosen dieser nur wenig  toxischen Verbindung (5,0     g(kg    werden  ertragen)     vorbehandelte,    Tiere     sind    gegen       normalerweise    lebhaft auftretende Krämpfe  nach     Ca.rdiazol-Verabreichung    (25 mg/kg  Kaninchen i. v.) geschützt, ohne schläfrig  oder benommen zu sein.

   Nach der .gleichen       Vorbehandlung    muss ein stärkerer     elektri-          scher    Strom durch .das Gehirn von Katzen  geleitet werden, bis     Krämpfe,    auftreten, als  ohne     Vorbehandlung.       Es ist bekannt,     y-Aminomethylen-a,a-          dialkyl-acetessigester    in 2,     4-Dioxo-3,        3-dial-          kyl-tetra-hydropyridine,    diese durch     Alky-          lierung    in 1, 3,     3-Trialkyl-2,

          4-dioxo-tetra-          hydropyridine    und diese durch Hydrierung  in 1, 3,     3-Trialkyl-2,        4-dioxo@piperidine    über  zuführen. Nach     diesem    Verfahren     wurden     aber bis jetzt nur     Verbindungen    hergestellt,  die in     3-Stellung    höhere     Alkylreste,    zum  mindesten     Äthylreste,    tragen.

   Diese     Ver-          bindungen,        sind        indessen    für die Behand  lung der Epilepsie zufolge ihrer schlafma  chenden Wirkung wenig geeignet. Es war  nicht     vorauszusehen,        @dass    das 1, 3,     3-Tri-          methyl-2,        4-dioxo-piperidin    sich trotz des  Fehlens einer Schlafwirkung als vorzügli  ches     Antiepileptikum    bewährt. Zufolge sei  ner     Mischba.rkeit    in Wasser kann es in jeder  gewünschten Form     verabreieht    werden.

   Es  wird auch vom Menschen ohne jede     NTeben-          wirkungen        ertragen.       Das,     1,3,3-Trimethyl-2,4-dioxo-piperidin     wird erfindungsgemäss dadurch     gewonnen,     dass man     einen.        a,a.-Dimethyl-acetessigester     durch Behandlung mit einem     Ameisensäure-          ester    in seine     Oxymethylen-Verbindung.,     diese mittels Ammoniak in die     Aminomethy-          len-Verbindung    und letztere .durch Ring  schluss in 2,     4-Di!oxo-3,

          3-dimsthyl-tetrahy-          dro-pyridin    überführt, dass man dieses mit  einem     Methylierungsmittel    behandelt und  schliesslich     das        entstandene    1, 3,     3-Trime-          thyl-2,        4-dioxo-tetrahydropyridin    hydriert.      Das 1, 3,     3-Trimethyl-2,        4-dioxo-piperidin     ist farblos.

   Es     mischt    sich     mit    Wasser in  jedem Verhältnis mit neutraler Reaktion und  löst sich in den     gebräuchlichen    organischen       Lösungsmitteln    leicht. Es siedet unter 13 mm  bei 137 bis 138  C und schmilzt bei 37 bis  38 C. Sein     Phenylhydrazon    schmilzt bei 166  bis 168  C.  



  Die     neue    Verbindung soll     als    Arznei  mittel verwendet werden.  



       Beispiel:     Ein Gemisch von 158     Gewichtsteilen     a,     a-Dimethyl-acetessigester    und 102     Ge-          wichtsteilen        Ameisensäure-methylester    wird       innert    zwei Stunden     unter        gutem    Rühren zu  einer     Aufschlämmung    von 24 Gewichtsteilen       Natriumpulver    in 800     Gewichtsteile        Toluol     bei     etwa    15 C laufen     gelassen    und 20       Stunden    bei etwa 18  C 

  weitergerührt.  



  Das     Natriumsalz    des.     y-Oxymethylen-a,a-          dimethyl-acetessigesters    fällt aus und bil  det eine     gallertartige    Masse, während die       Natriumkügelchen    langsam     verschwinden.     



  Das feste     Natriumsalz    wird nun     abge-          nutscht    und das     Toluolfiltrat    3mal mit je  100     Gewichtsteilen    Wasser ausgeschüttelt.  Das     feste        Natriumsalz    und der     wässrige     Auszug werden mit 80 Gewichtsteilen Am  monchlorid, 40     Gewichtsteilen    25 %     iger    Am  moniaklösung und 600     Gewichtsteilen    Ben  zol unter Rühren 1 Stunde auf 65  C erhitzt.

    Der entstehende     y-Aminomethylen-a,        a-di-          methyl-acetessigester        wird    vom Benzol auf  genommen. Dieses wird nach     Beendigung     der Umsetzung     :abgetrennt    und eingedampft.

    Dem ölige Rückstand     besteht    zum grössten  Teil aus     y-Aminomethylen-a,        .a-:dimethyl-          acetessigester.    185     Gewichtsteile    des rohen  <I>y</I> -     Aminomethylen    -     a,cu   <I>-</I>     dimethyl'    -     acetessig-          esters    werden in eine kalte Lösung von 24       Gewiehtsteil'en    Natrium in 300     Volumteilen     Methanol gegossen und 15 Minuten bei  20  C stehen     gelassen,

      wobei sich das     Na-          triumsalz    des 2,     4-Diogo-3,        3-dimethyl-tetra-          hydropyridins    bildet. Die durch Ansäuern    gewonnene freie     Tetra;hydroipyridinverbin-          dung        schmilzt    bei 99 bis 100 C.  



  Das rohe     Reaktionsgemisch        wird    mit 400       Volumteilen    Methanol verdünnt und mit 132       Gewichtsteilen        Dimethylsulfat    bei 25 bis  30 C     methyliert.    Nach dem Abdampfen des  Methanols wird der ölige Rückstand in Ben  zol aufgenommen     und    vom ungelösten :Salz  durch     Filtration    getrennt.  



  Die     Benzollösung        wird    im Vakuum ein  gedampft und -der     Rückstand,,das    1, 3,     3-Tri-          methyl-2,        4-dioxo-tetrahydro-pyridin,    als gel  bes,     wasserlösliches        001    bei 13 mm und 120       biss   <B>HO' C</B>     destilliert.     



  500 Gewichtsteile 1, 3,     3-Trimethyl-2,        4-          dioxo-tetrahydropyridin    werden in 1000     Vo-          lumteilen        Methanol    gelöst und mit 1,5 Ge  wichtsteilen     Palladiummetall    (als     Pd-Kohle     1 %) bei 30 C und Atmosphärendruck     hy-          driert.     



  Nach dem     Nutsthen    und Einengen .destil  liert das 1, 3,     3-Trimethyl-2,        4-dioxo-piperi-          din        unter    13 mm bei 137 bis 138 C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: '.erfahren zur Herstellung eines Antiepi-, leptikums, dadurch gekennzeichnet, dass man einen a, u-Dim-ethyl-acetessib ster dureh Be handlung mit einem Ameisen äureester in seine y-Oxymethylen-Verbindung, diese mit tels Ammoniak in die Aminomethylen-Ver-, Bindung und letztere durch Ringsehluss in 2, 4-Dioxo-3,

   3- dimethyl-tetrahydro-pyridin überführt, dass man dieses mit einem -.L#lethy- lierungsmittel behandelt und schliesslich das entstandene 1, 3, 3-Trimethyl-2, 4-dioxo-tetra- s hydropyridin hydriert. Das 1, 3, 3-Trimethyl-2, 4-dioxo-piperidin ist farblos. Es. mischt sich mit Wasser in jedem Verhältnis mit neutraler Reaktion und löst sich in den gebräuchlichen organischen t Lösungsmitteln leicht.

   Es siedet unter 13 mm bei 137 bis 138 C und schmilzt bei. 37 bis 38 C. Sein, Phenylhydrazon schmilzt bei 166 bis 168 C.