CH256347A

CH256347A - Process for the preparation of an anti-epileptic drug.

Info

Publication number: CH256347A
Authority: CH
Inventors: F Hoffmann- Aktiengesellschaft
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1947-06-12
Filing date: 1947-06-12
Publication date: 1948-08-15

Description

  

  Verfahren zur Herstellung eines     Antiepileptikums.       Al,     ei#stes    nicht bromhaltiges     Antiepi-          leptikum        wurde    1919 die     Phenyläthylbarbi-          tursäurc    in die Therapie eingeführt.

   Sie ist  nicht nur gegen     Epilepsie    wirksam, sondern       zugleich    ein stark     e.y        Schlafmittel.    Bei .den  für die Behandlung der Epilepsie üblichen       liolien    Dosen sind aber die schlafmachenden       Eigen-,chaften    eines     Antiepileptikums        uner-          %viin,clit.        I    m     Epileptikern    ein weder durch       Anfälle    noch durch ständige     Sehla.fsucht          ge,törte.s    Arbeiten zu ermöglichen,

   muss  ihnen ein     spezifisches        Antiepileptikum    ohne  schlafmachende Wirkung     verahreicht    wer  den. Die umfangreichen synthetischen Ar  beiten auf .diesem Gebiete haben zu wert  vollen Präparaten, wie,     1-14Zethyl-5-pheny        1-          5-ätliyl-barbitursäure,        Diphenylhydantoin,     3,     a,        5-Trimethyl-oxazolindion-(2,    4), geführt.  



  Ein neues     Antiepileptikum,    .das wohl  eine Konstitution     besitzt,    die eine schlaf  machende Wirkung erwarten liesse, tatsäch  lich aber     keine    solche aufweist, wurde im  1, 3,     3-Trimetliyl-2,        4-dioxo,-piperidin    gefun  den. Mit geringen Dosen dieser nur wenig  toxischen Verbindung (5,0     g(kg    werden  ertragen)     vorbehandelte,    Tiere     sind    gegen       normalerweise    lebhaft auftretende Krämpfe  nach     Ca.rdiazol-Verabreichung    (25 mg/kg  Kaninchen i. v.) geschützt, ohne schläfrig  oder benommen zu sein.

   Nach der .gleichen       Vorbehandlung    muss ein stärkerer     elektri-          scher    Strom durch .das Gehirn von Katzen  geleitet werden, bis     Krämpfe,    auftreten, als  ohne     Vorbehandlung.       Es ist bekannt,     y-Aminomethylen-a,a-          dialkyl-acetessigester    in 2,     4-Dioxo-3,        3-dial-          kyl-tetra-hydropyridine,    diese durch     Alky-          lierung    in 1, 3,     3-Trialkyl-2,

          4-dioxo-tetra-          hydropyridine    und diese durch Hydrierung  in 1, 3,     3-Trialkyl-2,        4-dioxo@piperidine    über  zuführen. Nach     diesem    Verfahren     wurden     aber bis jetzt nur     Verbindungen    hergestellt,  die in     3-Stellung    höhere     Alkylreste,    zum  mindesten     Äthylreste,    tragen.

   Diese     Ver-          bindungen,        sind        indessen    für die Behand  lung der Epilepsie zufolge ihrer schlafma  chenden Wirkung wenig geeignet. Es war  nicht     vorauszusehen,        @dass    das 1, 3,     3-Tri-          methyl-2,        4-dioxo-piperidin    sich trotz des  Fehlens einer Schlafwirkung als vorzügli  ches     Antiepileptikum    bewährt. Zufolge sei  ner     Mischba.rkeit    in Wasser kann es in jeder  gewünschten Form     verabreieht    werden.

   Es  wird auch vom Menschen ohne jede     NTeben-          wirkungen        ertragen.       Das,     1,3,3-Trimethyl-2,4-dioxo-piperidin     wird erfindungsgemäss dadurch     gewonnen,     dass man     einen.        a,a.-Dimethyl-acetessigester     durch Behandlung mit einem     Ameisensäure-          ester    in seine     Oxymethylen-Verbindung.,     diese mittels Ammoniak in die     Aminomethy-          len-Verbindung    und letztere .durch Ring  schluss in 2,     4-Di!oxo-3,

          3-dimsthyl-tetrahy-          dro-pyridin    überführt, dass man dieses mit  einem     Methylierungsmittel    behandelt und  schliesslich     das        entstandene    1, 3,     3-Trime-          thyl-2,        4-dioxo-tetrahydropyridin    hydriert.      Das 1, 3,     3-Trimethyl-2,        4-dioxo-piperidin     ist farblos.

   Es     mischt    sich     mit    Wasser in  jedem Verhältnis mit neutraler Reaktion und  löst sich in den     gebräuchlichen    organischen       Lösungsmitteln    leicht. Es siedet unter 13 mm  bei 137 bis 138  C und schmilzt bei 37 bis  38 C. Sein     Phenylhydrazon    schmilzt bei 166  bis 168  C.  



  Die     neue    Verbindung soll     als    Arznei  mittel verwendet werden.  



       Beispiel:     Ein Gemisch von 158     Gewichtsteilen     a,     a-Dimethyl-acetessigester    und 102     Ge-          wichtsteilen        Ameisensäure-methylester    wird       innert    zwei Stunden     unter        gutem    Rühren zu  einer     Aufschlämmung    von 24 Gewichtsteilen       Natriumpulver    in 800     Gewichtsteile        Toluol     bei     etwa    15 C laufen     gelassen    und 20       Stunden    bei etwa 18  C 

  weitergerührt.  



  Das     Natriumsalz    des.     y-Oxymethylen-a,a-          dimethyl-acetessigesters    fällt aus und bil  det eine     gallertartige    Masse, während die       Natriumkügelchen    langsam     verschwinden.     



  Das feste     Natriumsalz    wird nun     abge-          nutscht    und das     Toluolfiltrat    3mal mit je  100     Gewichtsteilen    Wasser ausgeschüttelt.  Das     feste        Natriumsalz    und der     wässrige     Auszug werden mit 80 Gewichtsteilen Am  monchlorid, 40     Gewichtsteilen    25 %     iger    Am  moniaklösung und 600     Gewichtsteilen    Ben  zol unter Rühren 1 Stunde auf 65  C erhitzt.

    Der entstehende     y-Aminomethylen-a,        a-di-          methyl-acetessigester        wird    vom Benzol auf  genommen. Dieses wird nach     Beendigung     der Umsetzung     :abgetrennt    und eingedampft.

    Dem ölige Rückstand     besteht    zum grössten  Teil aus     y-Aminomethylen-a,        .a-:dimethyl-          acetessigester.    185     Gewichtsteile    des rohen  <I>y</I> -     Aminomethylen    -     a,cu   <I>-</I>     dimethyl'    -     acetessig-          esters    werden in eine kalte Lösung von 24       Gewiehtsteil'en    Natrium in 300     Volumteilen     Methanol gegossen und 15 Minuten bei  20  C stehen     gelassen,

      wobei sich das     Na-          triumsalz    des 2,     4-Diogo-3,        3-dimethyl-tetra-          hydropyridins    bildet. Die durch Ansäuern    gewonnene freie     Tetra;hydroipyridinverbin-          dung        schmilzt    bei 99 bis 100 C.  



  Das rohe     Reaktionsgemisch        wird    mit 400       Volumteilen    Methanol verdünnt und mit 132       Gewichtsteilen        Dimethylsulfat    bei 25 bis  30 C     methyliert.    Nach dem Abdampfen des  Methanols wird der ölige Rückstand in Ben  zol aufgenommen     und    vom ungelösten :Salz  durch     Filtration    getrennt.  



  Die     Benzollösung        wird    im Vakuum ein  gedampft und -der     Rückstand,,das    1, 3,     3-Tri-          methyl-2,        4-dioxo-tetrahydro-pyridin,    als gel  bes,     wasserlösliches        001    bei 13 mm und 120       biss   <B>HO' C</B>     destilliert.     



  500 Gewichtsteile 1, 3,     3-Trimethyl-2,        4-          dioxo-tetrahydropyridin    werden in 1000     Vo-          lumteilen        Methanol    gelöst und mit 1,5 Ge  wichtsteilen     Palladiummetall    (als     Pd-Kohle     1 %) bei 30 C und Atmosphärendruck     hy-          driert.     



  Nach dem     Nutsthen    und Einengen .destil  liert das 1, 3,     3-Trimethyl-2,        4-dioxo-piperi-          din        unter    13 mm bei 137 bis 138 C.



  Process for the preparation of an anti-epileptic drug. In 1919, phenylethylbarbituric acid was introduced into therapy as the first anti-epileptic that did not contain bromine.

   It is not only effective against epilepsy, but also a strong sleep aid. At the usual doses for the treatment of epilepsy, however, the sleep-inducing properties of an anti-epileptic are ineffective. To enable epileptics to work that is neither addicted to or disturbed by seizures nor by constant visual sleep,

   you have to be given a specific anti-epileptic drug without sleep-inducing effects. The extensive synthetic work in this area has resulted in valuable preparations such as, 1-14-ethyl-5-pheny 1- 5-ethyl-barbituric acid, diphenylhydantoin, 3, a, 5-trimethyl-oxazolinedione- (2, 4), guided.



  A new anti-epileptic, which has a constitution that would make one expect a sleep-inducing effect, but actually does not show any, was found in 1,3,3-trimethyl-2,4-dioxo, -piperidine. Animals pretreated with low doses of this only slightly toxic compound (5.0 g (kg can be tolerated) are protected against normally vigorous cramps after administration of Ca.rdiazole (25 mg / kg rabbit iv) without being drowsy or drowsy.

   After the same pre-treatment, a stronger electric current must be passed through the cats' brains until cramps occur than without pre-treatment. It is known that y-aminomethylene-a, a-dialkyl-acetic acid ester in 2, 4-dioxo-3, 3-dialkyl-tetra-hydropyridines, this by alkylation in 1, 3, 3-trialkyl-2,

          4-dioxo-tetrahydropyridines and these by hydrogenation in 1, 3, 3-trialkyl-2, 4-dioxo @ piperidines over. However, up to now only compounds have been produced by this process which have higher alkyl radicals, at least ethyl radicals, in the 3-position.

   These compounds are, however, unsuitable for the treatment of epilepsy because of their sleep-inducing effect. It was not foreseeable that the 1, 3, 3-trimethyl-2, 4-dioxo-piperidine would prove to be an excellent anti-epileptic despite the lack of sleep effects. Due to its miscibility in water, it can be administered in any desired form.

   It can also be endured by humans without any side effects. The, 1,3,3-trimethyl-2,4-dioxo-piperidine is obtained according to the invention by one. a, a.-Dimethyl-acetic acid ester by treatment with a formic acid ester in its oxymethylene compound., This with ammonia into the aminomethylene compound and the latter. by ring closure in 2, 4-Di! oxo-3,

          3-dimethyl-tetrahydro-pyridine is converted by treating it with a methylating agent and finally hydrogenating the 1, 3, 3-trimethyl-2, 4-dioxo-tetrahydropyridine formed. The 1, 3, 3-trimethyl-2, 4-dioxo-piperidine is colorless.

   It mixes with water in any ratio with a neutral reaction and easily dissolves in common organic solvents. It boils below 13 mm at 137 to 138 C and melts at 37 to 38 C. Its phenylhydrazone melts at 166 to 168 C.



  The new compound is intended to be used as a medicine.



       Example: A mixture of 158 parts by weight of α, α-dimethyl acetic acid ester and 102 parts by weight of methyl formate is run within two hours with thorough stirring to form a suspension of 24 parts by weight of sodium powder in 800 parts by weight of toluene at about 15 ° C. and at about 15 ° C. for 20 hours about 18 C

  stirred further.



  The sodium salt of γ-oxymethylene a, a-dimethyl acetic acid ester precipitates out and forms a gelatinous mass, while the sodium globules slowly disappear.



  The solid sodium salt is then filtered off with suction and the toluene filtrate is extracted 3 times with 100 parts by weight of water each time. The solid sodium salt and the aqueous extract are heated with 80 parts by weight of ammonium chloride, 40 parts by weight of 25% ammonia solution and 600 parts by weight of benzene at 65 ° C. for 1 hour while stirring.

    The resulting γ-aminomethylene-a, a-dimethyl-acetacetic ester is taken up by the benzene. After the reaction has ended, this is: separated off and evaporated.

    The oily residue consists for the most part of γ-aminomethylene-a, .a-: dimethyl acetic acid ester. 185 parts by weight of the crude <I> y </I> - aminomethylene - a, cu <I> - </I> dimethyl '- acetic acid ester are poured into a cold solution of 24 parts by weight of sodium in 300 parts by volume of methanol and 15 Left to stand for minutes at 20 C,

      the sodium salt of 2,4-diogo-3, 3-dimethyl-tetrahydropyridine is formed. The free tetrahydro-pyridine compound obtained by acidification melts at 99 to 100 C.



  The crude reaction mixture is diluted with 400 parts by volume of methanol and methylated with 132 parts by weight of dimethyl sulfate at 25 to 30.degree. After the methanol has evaporated, the oily residue is taken up in benzene and separated from the undissolved salt by filtration.



  The benzene solution is evaporated in vacuo and the residue, the 1, 3, 3-trimethyl-2, 4-dioxo-tetrahydropyridine, as a yellow, water-soluble 001 at 13 mm and 120 to <B> HO 'C </B> distilled.



  500 parts by weight of 1, 3, 3-trimethyl-2,4-dioxo-tetrahydropyridine are dissolved in 1000 parts by volume of methanol and hydrogenated with 1.5 parts by weight of palladium metal (as Pd-carbon 1%) at 30 ° C. and atmospheric pressure.



  After grooving and concentrating, the 1, 3, 3-trimethyl-2, 4-dioxo-piperidine is distilled below 13 mm at 137 to 138 C.

Claims

PATENT CLAIM: '.experienced in the production of an antiepi-, leptic, characterized in that one a, u-dim-ethyl-acetessib ster by treatment with an acid ester in its y-oxymethylene compound, this with ammonia in the Aminomethylene bond, bond and the latter through ring closure in 2, 4-dioxo-3,

3-dimethyl-tetrahydropyridine is converted, that this is treated with a -.L # lethylating agent and finally the resulting 1, 3, 3-trimethyl-2, 4-dioxotetrashydropyridine is hydrogenated. The 1, 3, 3-trimethyl-2, 4-dioxo-piperidine is colorless. It. mixes with water in any proportion with a neutral reaction and dissolves easily in common organic solvents.

It boils below 13 mm at 137 to 138 C and melts at. 37 to 38 C. Its phenylhydrazone melts at 166 to 168 C.