Verfahren zur Herstellung von Dehydrocorticosteron.
EMI0001.0002
<B>Es</B> <SEP> wurde <SEP> gefunden, <SEP> dass <SEP> man <SEP> zu <SEP> Dehydro corticosteron <SEP> gelangen <SEP> kann, <SEP> wenn <SEP> man <SEP> ein
<tb> mit <SEP> einem <SEP> solchen
<tb> Oxydationsmittel <SEP> behandelt, <SEP> das <SEP> die <SEP> <B>221-</B>
<tb> .#I.etliyI..ruppe <SEP> in <SEP> eine <SEP> veresterte <SEP> Carbi#n#ol gruppe <SEP> umwandelt, <SEP> auf <SEP> das <SEP> Reaktionsprodukt
<tb> Oxydationsmittel <SEP> einwirkenlässt, <SEP> die <SEP> geeignet
<tb> .,nd, <SEP> die <SEP> Kernhydroxylgruppe <SEP> in <SEP> 3,-Stellung
<tb> eine <SEP> Keto-,ru-pl)e <SEP> Überzuführen, <SEP> durch
<tb> Ilaloo,en-,-inwirl,-un- <SEP> und <SEP> anschliessende <SEP> Halo --en,w#isserstoffabspaltung <SEP> in <SEP> a-#Stp-Iluno, <SEP> zu
<tb> dit,
er <SEP> Keto--ruppe <SEP> eine <SEP> Doppelbindung <SEP> ein führt <SEP> und <SEP> sühliesslich <SEP> mit <SEP> hydrolysierenden
<tb> #litte-In <SEP> behandelt.
<tb>
Verfa'hren,s,-;emä.ss <SEP> erfolgt <SEP> zunächst <SEP> eine
<tb> Beliandlung <SEP> des <SEP> Preo#nan-3-ol-11,20-#dions <SEP> mit
<tb> i-ineni <SEP> die <SEP> 21.-Xiethy#1--ruppe <SEP> in <SEP> eine <SEP> verest-erte
<tb> ('iti-1)inol-,ruppe <SEP> überführenden <SEP> Mittel, <SEP> wofür
<tb> z. <SEP> B. <SEP> Bleitetra-a-eylate <SEP> ode--r <SEP> Aryl-jodo-zo-ao-y kite <SEP> in <SEP> Frage <SEP> kommen, <SEP> beispielsweise <SEP> Blei tetr,i-aeetat, <SEP> -propionat, <SEP> -butyrat, <SEP> -1)almitat
<tb> oder <SEP> -benzoat <SEP> bzw. <SEP> Phenyl <SEP> <B>-</B> <SEP> jodoso <SEP> <B>-</B> <SEP> acetat.
<tb> Diese <SEP> Reaktion <SEP> wird <SEP> vorteilhaft <SEP> in <SEP> Lösungs 1)zw.
<SEP> Verdünnungsmitteln <SEP> ausgeführt, <SEP> zweck i <SEP> d <SEP> ässi- <SEP> <B>.</B> <SEP> in <SEP> der <SEP> Carbonsäure, <SEP> die <SEP> dem, <SEP> Säure rest <SEP> <B>des</B> <SEP> verwendeten <SEP> B#l#eitietra-aeyla,#es <SEP> bzw.
<tb> Aryl-jo#doso-arylates <SEP> entspricht, <SEP> nämlich <SEP> in
<tb> Ei-süssio. , <SEP> Propionsäure, <SEP> Butters5.-ure <SEP> bzw. <SEP> Pal niifin.sätire <SEP> usw., <SEP> gegebenenfalls <SEP> unter <SEP> Zusatz
<tb> vou <SEP> inerten <SEP> Lösungsmitteln, <SEP> wie <SEP> Benzol.
<tb>
<B>Z,</B>
<tb> Die <SEP> freie <SEP> Kernhydroxylgruppe <SEP> in <SEP> 3-Stel <B>el</B>
<tb> lun,- <SEP> des <SEP> Au,#;oang-QN-#toffes <SEP> betc-ili--t <SEP> #sich <SEP> bei
<tb> n <SEP> <B>#n</B> <SEP> el
<tb> der <SEP> Einwirkung <SEP> der <SEP> genannten <SEP> Acylate <SEP> über j-asehender-#,vei.se <SEP> praktiecli <SEP> nieht <SEP> an <SEP> der <SEP> Re- aktion. Sie wird durch besondere Einwirkung, z. B. eines üblichen oxydierenden bzw. de hydrierenden Mittels, in eine Ketogruppe übergeführt, z.
B. mit Chromsäure in Eis essig, mit PeTmanganat, durch Erhitzen mit Metallen oder L#letalloxyden oder mittels Me- tallalkoholaten bzw. -phenolaten. in Gegen wart, von Carbonylverbindungoen (Aüet-on, Cyclohexanon und dergleichen) oder durüh thermische Spaltung ihres Triarylmethyl- äthers,
Anschliessend wird in a-Stellunc zur 3-KetogruP-Pe eine Doppelbindung durch Ilalogenierung und naeh-trägliehe Halogen- was3erstoffa,-bspa.It-ung eingeführt.
Auf das so erhaltene Produkt werden stli-liesslieli zwecks Verseifung der veresterten Ketol- ,gruppierung hydrolysierende Mittel einwir- hen uelassen. Dabei wird man auf die rela- thle Alkaliempfindlie-likeit dieser GrupPie- runo, Rücksicht nehmen.
so dass man vorteil haft mit Säuren oder mit ganz echwathen Alkalien, wie Bicarbanaten, arbeitet, Das Verfahrensp#ro#dukt, das J,'-Pregnen- 3,11,2j0-trion-2#l -ul (Dehydrocorti-co#steron), ist bekannt. Es soll therapeutische Verwendun.-1- finden oder als Zwischenprodukt zur Her stellung therapeutisch wertvoller Verbindun gen dienen.
<I>Beispiel:</I> Zur Darstellung des Ausgangsstoffes kann z. B. folgendermassen verfahren wer den. Prec--nan-3,11,2,0-trion vm, F.<B>154-156</B> (er'hältliüh z. B. gemä.3 Patent Nr. <B>2.51117)</B> wird in Eisessig entweder mit Palladium oder wenig Platin Uydriert, biss <B>1</B> Mol Was serstoff aufgenommen ist.
Das Hydrierungs- produkt wird in üblicher Weise mit etwa <B>3</B> Teilen Diaitonin in 80,5#oio"ssin Methanol gefällt und die Fälluna- durch Lösen in Pyridin und Ausfällenmit Äther gespalten. Dieses Roh#produ),-t kann direkt verwendet oder zuerst noch mittels des Chlorids von Trimethylammonium-es#sigsä,ur,--liydrazi-d ge trennt werden, wobei die anfallende, kri stallisierende Ketonfraktion benützt wird.
Durch Kristallisation oder eliromatogTa- phiselie Reinigung lässt sich das Pregnan- 3,ss-c>1-11,20-dion in analysenrei-ner Form ge winnen. Es kristallisiert aus, Ace-Lon-Äther in farblosen Nadeln, die bei IM-)' schmelzen.
Zur Reinigung ist auch daz. Monoacetat gut ,geeignet, das aus Aeeton-ÄI'her in farblosen sechseckigen Prismen kristallisiert, die bei <B>1619'</B> schmelzen. Spezifis-che DreUuncy des A-cetates [a]D <B>+ 8,99</B> (in Aceton). Durch Verseifung liefert es reines Oxydiketon.
<B>ä</B> Teile des -so gewonnenen Preanan-31ss- ol-11,20-dions F.<B>152'</B> werden durch Lösen in heissem Tolual und Eindampfen, der Lö sung im Vakuum getrocknet und 'dann mit 200 Teilen reinstem, wasserfreiem Eisessig und 12.
Teilen Bleitetra-aüetat 24 Stunden unter Feu-sshtioke.it#sauss#p-hJuss auf<B>70,'</B> er wärmt. Anechliessend wird im Vakuum stark eingeengt und der Rü.ckstand mit Wasser ver setzt, wobei Bleioxyd augfällt. Die Suspen sion wird. mehrmals aründliell mit Äther au.s,-;
escliütt#elt, die Auezüge mit 'Wasser, Sada.lösung und !dann nochmals mit Wasser (rewaschen, mit NLat-riumssmlfat getrocknet und C eingedampft Dieses neutrale Roliproclukt wird in absolutem Benzol gelöst und nacli Zusatz von Penta-n durell 0.hromatoa-raphie <B>C</B> an einer Säule von Aluminiumoxyd. gereinigt. Ne%len etwas unverändertem.
Ausgangsmate rial erhält man das Pr-egna.n-3ss-2(I-diol,#-11,20,- clion-21-monoaoetat, '.da's sich aus der Alu- mininmoxydsäule mit Benzerl-Äthergemi6ülien eluieren lässt. Die Verbindung kristallisiert aus Äther in Blättchen vom F. 176--178P.
<B>8,5</B> Teile dieses M, onoact-,tates werden in <B>100,</B> Teilen EiGessig gelöst, mit<B>100-</B> Teilen 2.%-ig,er Ch-romtrioxyd-EiGessigl#ösung (=: 2 Teile Cr0") versetzt und<B>16</B> Stunden bei 20' stehen gelassen.
Hierauf wird im Vakuum bei <B>30'</B> Badtemperatur stark eingeengt, mit Was ser versetzt und mit Ätker ausgesthüttelt. Die mit verdünnter Schwefelsäure, Sada- lösung und Wasser gewaschene und über Natriumsulfat getrocknete Atherlösung wird stark eingeengt und die bald einsetzende Kri stallisation durch Zusatz von etwas Petrol- äther möglichst vervollständigt.
Man erhält a,uf diese Weise das Preonan-3,11,210:-trion- 2)#l-ol-a,cetat in farblosen Nadeln vom F.<B>153</B> bis<B>15,59,</B> Durch Vermis-,ehen von<B>10</B> Vol.-Teilen Broim mit 384 Vol.-Teilen Eisessig wird eine n-B-re,mlösuno"bereit-et, ferner werden<B>9,6</B> Teile des Produktes vom F. 163.-155' in<B>50</B> Teilen Eisessig gelöst und zunächst mit 2 Tropfen der obigen Bromlösung versetzt.
Nach eini gen Minuten tritt plötzliche Entfärbung der zweiten Lösung ein, worauf man sie unter Kühlung und Umschwenken langsam mit 48 Vol.-Teilen der zuerst hergestellten Brom lösung versetzt, die dabei fast momentanent- färbt wird. Beim Eindampfen im Vakuum bei<B>25'</B> Badtemperatur werden Kristalle er halten, die mit Äther gewaschen bei<B>180</B> bis <B>186'</B> schmelzen.. Sie stellen das 4--Brom- dar.
Dieses# Bromid wird mit<B>100</B> Teilen abs. Pyridin <B>5</B> Stunden unter Rückfluss gekocht. Na,ch. Eindampfen im Vakuum wird der Rück stand in -viel Äther aufgenommen, die Äther <U>lösung</U> mit wenig verdünnter Salzsäure, Soda- lösung und Wasser gewaschen, über Natrium sulfat getrossknet und eingedampft.
Der Rück stand wird mit Hilfe von Aluminiumoxyd ehromatographisch gereinigt, wobei die ersten mit Benzo,1 eluierten Anteile tief und un scharf schmelzende Kristalle geben. Die wei teren mit Benzol sowie mit Benzol-Äfliei! eluierten Fraktionen geben nach zweimaligem Umkristalliisieren, aus Aoeton-,Ät.her farblose Nadeln vom F. 175-178' und -der spezifi- sthen D.relluno- [al <B>"</B> =:
+ 2110<B> 30</B> (c ti <B>D.</B>
<B>0,67G</B> in Ajoeton). Es handelt sieh um das
EMI0003.0001
(De liydi-o,corticosteron-a-cetat). <SEP> Eine <SEP> Probe <SEP> rein 4e## <SEP> natiirl;C-he.s <SEP> Dehydrocort-i-costeron-a!cetat
<tb> ,(qimilzt <SEP> unter <SEP> denselben <SEP> Bedingungen <SEP> bei
<tb> <B>el</B>
<tb> <B>177-17911,</B> <SEP> o-ibt <SEP> keine <SEP> Schmelzpunktdepres <B>.</B> <SEP> LI
<tb> sion <SEP> mit <SEP> dem <SEP> Syntlitsen-Produkt <SEP> und <SEP> zeigt
<tb> d'e <SEP> gleiehe <SEP> spezifisehe <SEP> Drehung. <SEP> Durch <SEP> Ver mit <SEP> met,hyla-lkoholis#pho-r <SEP> Salzsäure
<tb> ,oder <SEP> wässerio--nie-thylall-,oliolis-cher <SEP> Kalium biearbonatlösung <SEP> erhält <SEP> man <SEP> das <SEP> freie <SEP> De liydi-ocortieesteron <SEP> vom <SEP> F. <SEP> <B>174-180'.</B>
<tb>
Züi <SEP> demselben <SEP> Endstoff <SEP> gelangt <SEP> man,
<tb> wenn <SEP> als <SEP> AusYangsstoff <SEP> Preo#nail-3a-dI-11,20 C <SEP> <B>ZD</B>
<tb> dion <SEP> verwendet <SEP> -wird, <SEP> das <SEP> z. <SEP> B. <SEP> aus <SEP> Pregnan 3a.11-di, & 1--20--on <SEP> durch <SEP> A.cet-ylierun.-#, <SEP> Oxy dafion <SEP> und <SEP> nachträgliche <SEP> Verseifung <SEP> gewoli iien <SEP> werden- <SEP> kann. <SEP> Ferner <SEP> können <SEP> an <SEP> Stelle
<tb> cles <SEP> Bleitetra-a-ettates <SEP> auch <SEP> andere <SEP> Bleitetra ZW.Vlate <SEP> bziv. <SEP> Aryl-jodos:o-acylate <SEP> verwendet
<tb> werden.
Process for the production of dehydrocorticosterone.
EMI0001.0002
<B> It </B> <SEP> was found <SEP>, <SEP> that <SEP> one <SEP> can <SEP> get <SEP> dehydrocorticosterone <SEP>, <SEP> if <SEP> man <SEP>
<tb> with <SEP> one <SEP> such
<tb> Treats oxidizing agent <SEP>, <SEP> the <SEP> the <SEP> <B> 221- </B>
<tb>. # I.etliyI..ruppe <SEP> in <SEP> a <SEP> esterified <SEP> Carbi # n # ol group <SEP> converts, <SEP> on <SEP> the <SEP> reaction product
<tb> Let oxidizing agent <SEP> take effect, <SEP> which is <SEP> suitable
<tb>., nd, <SEP> the <SEP> core hydroxyl group <SEP> in the <SEP> 3, position
<tb> a <SEP> keto, ru-pl) e <SEP> transfer, <SEP> through
<tb> Ilaloo, en -, - inwirl, -un- <SEP> and <SEP> subsequent <SEP> halo --en, hydrogen elimination <SEP> in <SEP> a- # Stp-Iluno, <SEP> to
<tb> dit,
he <SEP> keto group <SEP> a <SEP> double bond <SEP> introduces <SEP> and <SEP> finally <SEP> with <SEP> hydrolyzing
<tb> # litte-In <SEP> handled.
<tb>
Verfa'hren, s, -; emä.ss <SEP>, <SEP> first <SEP> one
<tb> Covering <SEP> of the <SEP> Preo # nan-3-ol-11,20- # dion <SEP> with
<tb> i-ineni <SEP> the <SEP> 21.-Xiethy # 1 - group <SEP> in <SEP> an <SEP> esterified
<tb> ('iti-1) inol-, ruppe <SEP> transferring <SEP> means, <SEP> for what
<tb> e.g. <SEP> B. <SEP> lead tetra-a-eylate <SEP> ode - r <SEP> Aryl-jodo-zo-ao-y kite <SEP> in <SEP> question <SEP>, <SEP> for example <SEP> lead tetra, i-acetate, <SEP> propionate, <SEP> butyrate, <SEP> -1) almitate
<tb> or <SEP> benzoate <SEP> or <SEP> Phenyl <SEP> <B> - </B> <SEP> jodoso <SEP> <B> - </B> <SEP> acetate.
<tb> This <SEP> reaction <SEP> is <SEP> advantageous <SEP> in <SEP> solution 1) betw.
<SEP> Diluents <SEP> executed, <SEP> purpose i <SEP> d <SEP> ässi- <SEP> <B>. </B> <SEP> in <SEP> the <SEP> carboxylic acid, <SEP> the <SEP> dem, <SEP> acid rest <SEP> <B> des </B> <SEP> used <SEP> B # l # eitietra-aeyla, # es <SEP> resp.
<tb> Aryl-jo # doso-arylates <SEP> corresponds, <SEP> namely <SEP> in
<tb> Egg-sweet. , <SEP> propionic acid, <SEP> butters5.-ure <SEP> or <SEP> Pal niifin.sätire <SEP> etc., <SEP> if necessary <SEP> under <SEP> addition
<tb> vou <SEP> inert <SEP> solvents, <SEP> like <SEP> benzene.
<tb>
<B> Z, </B>
<tb> The <SEP> free <SEP> core hydroxyl group <SEP> in <SEP> 3-digit <B> el </B>
<tb> lun, - <SEP> des <SEP> Au, #; oang-QN- # toffes <SEP> betc-ili - t <SEP> #sich <SEP>
<tb> n <SEP> <B> #n </B> <SEP> el
<tb> the <SEP> action <SEP> the <SEP> named <SEP> acylates <SEP> via j-asehender - #, vei.se <SEP> practice <SEP> not <SEP> to <SEP> the < SEP> reaction. It is caused by special action, e.g. B. a conventional oxidizing or de hydrogenating agent, converted into a keto group, z.
B. with chromic acid in glacial acetic acid, with pentanganate, by heating with metals or L # letal oxides or with metal alcoholates or metal phenates. in the presence of carbonyl compounds (acetone, cyclohexanone and the like) or by thermal cleavage of their triarylmethyl ether,
A double bond is then introduced in a position to the 3-ketogroP-Pe by ilalogenation and near-inert halogen hydrogenation, for example.
In order to saponify the esterified ketol grouping, hydrolysing agents are allowed to work into the product thus obtained. In doing so, the relative alkali sensitivity of this group will be taken into account.
so that it is advantageous to work with acids or with completely reactive alkalis, such as bicarbanates, the process product, the J, '- Pregnen- 3,11,2j0-trion-2 # l -ul (Dehydrocorti-co # steron) is known. It should find therapeutic uses or serve as an intermediate for the production of therapeutically valuable compounds.
<I> Example: </I> To represent the starting material, e.g. B. proceed as follows who the. Prec - nan-3,11,2,0-trion vm, F. <B> 154-156 </B> (available e.g. according to 3 patent no. <B> 2.51117) </ B > Is hydrogenated in glacial acetic acid with either palladium or a little platinum until <B> 1 </B> mol of hydrogen is absorbed.
The hydrogenation product is precipitated in the usual way with about 3 parts of diaitonin in 80.5% of methanol and the precipitate is split by dissolving in pyridine and precipitating with ether. This crude product t can be used directly or first separated from trimethylammonium-es # sigsä, ur, - liydrazi-d ge by means of the chloride, whereby the resulting, crystallizing ketone fraction is used.
The pregnan-3, ss-c> 1-11,20-dione can be obtained in analytically pure form by crystallization or eliromatogaphiselie purification. Ace-Lon ether crystallizes out in colorless needles, which melt at IM-) '.
For cleaning is also there. Monoacetate good, suitable, which crystallizes from aeeton ether in colorless hexagonal prisms that melt at <B> 1619 '</B>. Specific ratio of the acetate [a] D + 8.99 (in acetone). By saponification it provides pure oxydiketone.
Parts of the thus obtained preanan-31ss-ol-11,20-dione F. <B> 152 '</B> are dried by dissolving in hot toluene and evaporating the solution in vacuo and 'then with 200 parts of the purest, anhydrous glacial acetic acid and 12.
Share lead tetra-aüetat 24 hours at Feu-sshtioke.it # sauss # p-hJuss on <B> 70, '</B> it warms. It is then strongly concentrated in vacuo and the residue is mixed with water, whereupon lead oxide precipitates. The suspension will. several times aundial with ether au.s, -;
Escliütt # elt, the extracts with 'water, Sada. solution and! then again with water (rewash, dried with sodium chloride and evaporated C. raphie <B> C </B> on a column of aluminum oxide. Purified. Ne% len something unchanged.
The starting material is the Pr-egna.n-3ss-2 (I-diol, # -11.20, -clion-21-monoaoetat, which can be eluted from the aluminum oxide column with Benzerl ether mixture. The compound crystallized from ether in flakes of F. 176--178P.
<B> 8.5 </B> parts of this M, onoact-, tates are dissolved in <B> 100, </B> parts of egg vinegar, with <B> 100- </B> parts of 2.%, he chromium trioxide egg gesso solution (=: 2 parts Cr0 ") was added and left to stand for <B> 16 </B> hours at 20 '.
The bath temperature is then strongly reduced in a vacuum at <B> 30 '</B>, water is added and the product is shaken out with Ätker. The ether solution, which has been washed with dilute sulfuric acid, Sada solution and water and dried over sodium sulphate, is strongly concentrated and the crystallization which soon sets in is completed as far as possible by adding a little petroleum ether.
In this way, the pronane-3,11,210: -trione- 2) # l-ol-a, acetate is obtained in colorless needles from F. <B> 153 </B> to <B> 15.59, < / B> Missing <B> 10 </B> parts by volume of Broim with 384 parts by volume of glacial acetic acid results in a nB-re, mlösuno "et, furthermore <B> 9.6 < / B> Parts of the product from F. 163.-155 'dissolved in <B> 50 </B> parts of glacial acetic acid and initially mixed with 2 drops of the above bromine solution.
After a few minutes the second solution suddenly decolorizes, whereupon 48 parts by volume of the bromine solution prepared first are slowly added while cooling and swirling, which is almost instantaneously decolorized. When evaporating in a vacuum at <B> 25 '</B> bath temperature, crystals are obtained which, washed with ether, melt at <B> 180 </B> to <B> 186' </B> --Brom- dar.
This # bromide is <B> 100 </B> parts abs. Pyridine refluxed <B> 5 </B> hours. After. Evaporation in vacuo, the residue is taken up in a lot of ether, the ether solution is washed with a little dilute hydrochloric acid, soda solution and water, kneaded over sodium sulfate and evaporated.
The residue is purified by chromatography using aluminum oxide, the first fractions eluted with benzo, 1 giving deep and un sharp melting crystals. The others with benzene as well as with benzene oils! eluted fractions give after two recrystallization, from aoeton, ether colorless needles of F. 175-178 'and -der specific D.relluno- [al <B> "</B> =:
+ 2110 <B> 30 </B> (c ti <B> D. </B>
<B> 0.67G </B> in Ajoeton). See that
EMI0003.0001
(De liydi-o, corticosterone-a-acetate). <SEP> A <SEP> sample <SEP> pure 4e ## <SEP> natiirl; C-he.s <SEP> Dehydrocort-i-costeron-a! Cetat
<tb>, (qimilzt <SEP> under <SEP> the same <SEP> conditions <SEP>
<tb> <B> el </B>
<tb> <B> 177-17911, </B> <SEP> o-ibt <SEP> no <SEP> melting point depressions <B>. </B> <SEP> LI
<tb> sion <SEP> with <SEP> shows the <SEP> synthetic product <SEP> and <SEP>
<tb> d'e <SEP> same <SEP> specific <SEP> rotation. <SEP> By <SEP> ver with <SEP> met, hyla-lkoholis # pho-r <SEP> hydrochloric acid
<tb>, or <SEP> watery thylallic, oliolic <SEP> potassium carbonate solution <SEP> <SEP> you get <SEP> the <SEP> free <SEP> De liydi-ocortieesteron <SEP> from <SEP> F. <SEP> <B> 174-180 '. </B>
<tb>
To <SEP> the same <SEP> end product <SEP> comes <SEP> one,
<tb> if <SEP> as <SEP> made of raw material <SEP> Preo # nail-3a-dI-11.20 C <SEP> <B> ZD </B>
<tb> dion <SEP> used <SEP> - is used, <SEP> the <SEP> e.g. <SEP> B. <SEP> from <SEP> Pregnan 3a.11-di, & 1--20 - on <SEP> by <SEP> A.cet-ylierun .- #, <SEP> Oxy dafion <SEP > and <SEP> subsequent <SEP> saponification <SEP> required <SEP> - <SEP> can. <SEP> Furthermore <SEP> can <SEP> in <SEP> place
<tb> cles <SEP> lead tetra-a-ettates <SEP> also <SEP> other <SEP> lead tetra ZW.Vlate <SEP> bziv. <SEP> Aryl-iodos: o-acylate <SEP> used
<tb> be.