CH256509A - Verfahren zur Herstellung von Dehydrocorticosteron. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Dehydrocorticosteron.Info
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- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
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Description
Verfahren zur Herstellung von Dehydrocorticosteron.
EMI0001.0002
<B>Es</B> <SEP> wurde <SEP> gefunden, <SEP> dass <SEP> man <SEP> zu <SEP> Dehydro corticosteron <SEP> gelangen <SEP> kann, <SEP> wenn <SEP> man <SEP> ein
<tb> mit <SEP> einem <SEP> solchen
<tb> Oxydationsmittel <SEP> behandelt, <SEP> das <SEP> die <SEP> <B>221-</B>
<tb> .#I.etliyI..ruppe <SEP> in <SEP> eine <SEP> veresterte <SEP> Carbi#n#ol gruppe <SEP> umwandelt, <SEP> auf <SEP> das <SEP> Reaktionsprodukt
<tb> Oxydationsmittel <SEP> einwirkenlässt, <SEP> die <SEP> geeignet
<tb> .,nd, <SEP> die <SEP> Kernhydroxylgruppe <SEP> in <SEP> 3,-Stellung
<tb> eine <SEP> Keto-,ru-pl)e <SEP> Überzuführen, <SEP> durch
<tb> Ilaloo,en-,-inwirl,-un- <SEP> und <SEP> anschliessende <SEP> Halo --en,w#isserstoffabspaltung <SEP> in <SEP> a-#Stp-Iluno, <SEP> zu
<tb> dit,
er <SEP> Keto--ruppe <SEP> eine <SEP> Doppelbindung <SEP> ein führt <SEP> und <SEP> sühliesslich <SEP> mit <SEP> hydrolysierenden
<tb> #litte-In <SEP> behandelt.
<tb>
Verfa'hren,s,-;emä.ss <SEP> erfolgt <SEP> zunächst <SEP> eine
<tb> Beliandlung <SEP> des <SEP> Preo#nan-3-ol-11,20-#dions <SEP> mit
<tb> i-ineni <SEP> die <SEP> 21.-Xiethy#1--ruppe <SEP> in <SEP> eine <SEP> verest-erte
<tb> ('iti-1)inol-,ruppe <SEP> überführenden <SEP> Mittel, <SEP> wofür
<tb> z. <SEP> B. <SEP> Bleitetra-a-eylate <SEP> ode--r <SEP> Aryl-jodo-zo-ao-y kite <SEP> in <SEP> Frage <SEP> kommen, <SEP> beispielsweise <SEP> Blei tetr,i-aeetat, <SEP> -propionat, <SEP> -butyrat, <SEP> -1)almitat
<tb> oder <SEP> -benzoat <SEP> bzw. <SEP> Phenyl <SEP> <B>-</B> <SEP> jodoso <SEP> <B>-</B> <SEP> acetat.
<tb> Diese <SEP> Reaktion <SEP> wird <SEP> vorteilhaft <SEP> in <SEP> Lösungs 1)zw.
<SEP> Verdünnungsmitteln <SEP> ausgeführt, <SEP> zweck i <SEP> d <SEP> ässi- <SEP> <B>.</B> <SEP> in <SEP> der <SEP> Carbonsäure, <SEP> die <SEP> dem, <SEP> Säure rest <SEP> <B>des</B> <SEP> verwendeten <SEP> B#l#eitietra-aeyla,#es <SEP> bzw.
<tb> Aryl-jo#doso-arylates <SEP> entspricht, <SEP> nämlich <SEP> in
<tb> Ei-süssio. , <SEP> Propionsäure, <SEP> Butters5.-ure <SEP> bzw. <SEP> Pal niifin.sätire <SEP> usw., <SEP> gegebenenfalls <SEP> unter <SEP> Zusatz
<tb> vou <SEP> inerten <SEP> Lösungsmitteln, <SEP> wie <SEP> Benzol.
<tb>
<B>Z,</B>
<tb> Die <SEP> freie <SEP> Kernhydroxylgruppe <SEP> in <SEP> 3-Stel <B>el</B>
<tb> lun,- <SEP> des <SEP> Au,#;oang-QN-#toffes <SEP> betc-ili--t <SEP> #sich <SEP> bei
<tb> n <SEP> <B>#n</B> <SEP> el
<tb> der <SEP> Einwirkung <SEP> der <SEP> genannten <SEP> Acylate <SEP> über j-asehender-#,vei.se <SEP> praktiecli <SEP> nieht <SEP> an <SEP> der <SEP> Re- aktion. Sie wird durch besondere Einwirkung, z. B. eines üblichen oxydierenden bzw. de hydrierenden Mittels, in eine Ketogruppe übergeführt, z.
B. mit Chromsäure in Eis essig, mit PeTmanganat, durch Erhitzen mit Metallen oder L#letalloxyden oder mittels Me- tallalkoholaten bzw. -phenolaten. in Gegen wart, von Carbonylverbindungoen (Aüet-on, Cyclohexanon und dergleichen) oder durüh thermische Spaltung ihres Triarylmethyl- äthers,
Anschliessend wird in a-Stellunc zur 3-KetogruP-Pe eine Doppelbindung durch Ilalogenierung und naeh-trägliehe Halogen- was3erstoffa,-bspa.It-ung eingeführt.
Auf das so erhaltene Produkt werden stli-liesslieli zwecks Verseifung der veresterten Ketol- ,gruppierung hydrolysierende Mittel einwir- hen uelassen. Dabei wird man auf die rela- thle Alkaliempfindlie-likeit dieser GrupPie- runo, Rücksicht nehmen.
so dass man vorteil haft mit Säuren oder mit ganz echwathen Alkalien, wie Bicarbanaten, arbeitet, Das Verfahrensp#ro#dukt, das J,'-Pregnen- 3,11,2j0-trion-2#l -ul (Dehydrocorti-co#steron), ist bekannt. Es soll therapeutische Verwendun.-1- finden oder als Zwischenprodukt zur Her stellung therapeutisch wertvoller Verbindun gen dienen.
<I>Beispiel:</I> Zur Darstellung des Ausgangsstoffes kann z. B. folgendermassen verfahren wer den. Prec--nan-3,11,2,0-trion vm, F.<B>154-156</B> (er'hältliüh z. B. gemä.3 Patent Nr. <B>2.51117)</B> wird in Eisessig entweder mit Palladium oder wenig Platin Uydriert, biss <B>1</B> Mol Was serstoff aufgenommen ist.
Das Hydrierungs- produkt wird in üblicher Weise mit etwa <B>3</B> Teilen Diaitonin in 80,5#oio"ssin Methanol gefällt und die Fälluna- durch Lösen in Pyridin und Ausfällenmit Äther gespalten. Dieses Roh#produ),-t kann direkt verwendet oder zuerst noch mittels des Chlorids von Trimethylammonium-es#sigsä,ur,--liydrazi-d ge trennt werden, wobei die anfallende, kri stallisierende Ketonfraktion benützt wird.
Durch Kristallisation oder eliromatogTa- phiselie Reinigung lässt sich das Pregnan- 3,ss-c>1-11,20-dion in analysenrei-ner Form ge winnen. Es kristallisiert aus, Ace-Lon-Äther in farblosen Nadeln, die bei IM-)' schmelzen.
Zur Reinigung ist auch daz. Monoacetat gut ,geeignet, das aus Aeeton-ÄI'her in farblosen sechseckigen Prismen kristallisiert, die bei <B>1619'</B> schmelzen. Spezifis-che DreUuncy des A-cetates [a]D <B>+ 8,99</B> (in Aceton). Durch Verseifung liefert es reines Oxydiketon.
<B>ä</B> Teile des -so gewonnenen Preanan-31ss- ol-11,20-dions F.<B>152'</B> werden durch Lösen in heissem Tolual und Eindampfen, der Lö sung im Vakuum getrocknet und 'dann mit 200 Teilen reinstem, wasserfreiem Eisessig und 12.
Teilen Bleitetra-aüetat 24 Stunden unter Feu-sshtioke.it#sauss#p-hJuss auf<B>70,'</B> er wärmt. Anechliessend wird im Vakuum stark eingeengt und der Rü.ckstand mit Wasser ver setzt, wobei Bleioxyd augfällt. Die Suspen sion wird. mehrmals aründliell mit Äther au.s,-;
escliütt#elt, die Auezüge mit 'Wasser, Sada.lösung und !dann nochmals mit Wasser (rewaschen, mit NLat-riumssmlfat getrocknet und C eingedampft Dieses neutrale Roliproclukt wird in absolutem Benzol gelöst und nacli Zusatz von Penta-n durell 0.hromatoa-raphie <B>C</B> an einer Säule von Aluminiumoxyd. gereinigt. Ne%len etwas unverändertem.
Ausgangsmate rial erhält man das Pr-egna.n-3ss-2(I-diol,#-11,20,- clion-21-monoaoetat, '.da's sich aus der Alu- mininmoxydsäule mit Benzerl-Äthergemi6ülien eluieren lässt. Die Verbindung kristallisiert aus Äther in Blättchen vom F. 176--178P.
<B>8,5</B> Teile dieses M, onoact-,tates werden in <B>100,</B> Teilen EiGessig gelöst, mit<B>100-</B> Teilen 2.%-ig,er Ch-romtrioxyd-EiGessigl#ösung (=: 2 Teile Cr0") versetzt und<B>16</B> Stunden bei 20' stehen gelassen.
Hierauf wird im Vakuum bei <B>30'</B> Badtemperatur stark eingeengt, mit Was ser versetzt und mit Ätker ausgesthüttelt. Die mit verdünnter Schwefelsäure, Sada- lösung und Wasser gewaschene und über Natriumsulfat getrocknete Atherlösung wird stark eingeengt und die bald einsetzende Kri stallisation durch Zusatz von etwas Petrol- äther möglichst vervollständigt.
Man erhält a,uf diese Weise das Preonan-3,11,210:-trion- 2)#l-ol-a,cetat in farblosen Nadeln vom F.<B>153</B> bis<B>15,59,</B> Durch Vermis-,ehen von<B>10</B> Vol.-Teilen Broim mit 384 Vol.-Teilen Eisessig wird eine n-B-re,mlösuno"bereit-et, ferner werden<B>9,6</B> Teile des Produktes vom F. 163.-155' in<B>50</B> Teilen Eisessig gelöst und zunächst mit 2 Tropfen der obigen Bromlösung versetzt.
Nach eini gen Minuten tritt plötzliche Entfärbung der zweiten Lösung ein, worauf man sie unter Kühlung und Umschwenken langsam mit 48 Vol.-Teilen der zuerst hergestellten Brom lösung versetzt, die dabei fast momentanent- färbt wird. Beim Eindampfen im Vakuum bei<B>25'</B> Badtemperatur werden Kristalle er halten, die mit Äther gewaschen bei<B>180</B> bis <B>186'</B> schmelzen.. Sie stellen das 4--Brom- dar.
Dieses# Bromid wird mit<B>100</B> Teilen abs. Pyridin <B>5</B> Stunden unter Rückfluss gekocht. Na,ch. Eindampfen im Vakuum wird der Rück stand in -viel Äther aufgenommen, die Äther <U>lösung</U> mit wenig verdünnter Salzsäure, Soda- lösung und Wasser gewaschen, über Natrium sulfat getrossknet und eingedampft.
Der Rück stand wird mit Hilfe von Aluminiumoxyd ehromatographisch gereinigt, wobei die ersten mit Benzo,1 eluierten Anteile tief und un scharf schmelzende Kristalle geben. Die wei teren mit Benzol sowie mit Benzol-Äfliei! eluierten Fraktionen geben nach zweimaligem Umkristalliisieren, aus Aoeton-,Ät.her farblose Nadeln vom F. 175-178' und -der spezifi- sthen D.relluno- [al <B>"</B> =:
+ 2110<B> 30</B> (c ti <B>D.</B>
<B>0,67G</B> in Ajoeton). Es handelt sieh um das
EMI0003.0001
(De liydi-o,corticosteron-a-cetat). <SEP> Eine <SEP> Probe <SEP> rein 4e## <SEP> natiirl;C-he.s <SEP> Dehydrocort-i-costeron-a!cetat
<tb> ,(qimilzt <SEP> unter <SEP> denselben <SEP> Bedingungen <SEP> bei
<tb> <B>el</B>
<tb> <B>177-17911,</B> <SEP> o-ibt <SEP> keine <SEP> Schmelzpunktdepres <B>.</B> <SEP> LI
<tb> sion <SEP> mit <SEP> dem <SEP> Syntlitsen-Produkt <SEP> und <SEP> zeigt
<tb> d'e <SEP> gleiehe <SEP> spezifisehe <SEP> Drehung. <SEP> Durch <SEP> Ver mit <SEP> met,hyla-lkoholis#pho-r <SEP> Salzsäure
<tb> ,oder <SEP> wässerio--nie-thylall-,oliolis-cher <SEP> Kalium biearbonatlösung <SEP> erhält <SEP> man <SEP> das <SEP> freie <SEP> De liydi-ocortieesteron <SEP> vom <SEP> F. <SEP> <B>174-180'.</B>
<tb>
Züi <SEP> demselben <SEP> Endstoff <SEP> gelangt <SEP> man,
<tb> wenn <SEP> als <SEP> AusYangsstoff <SEP> Preo#nail-3a-dI-11,20 C <SEP> <B>ZD</B>
<tb> dion <SEP> verwendet <SEP> -wird, <SEP> das <SEP> z. <SEP> B. <SEP> aus <SEP> Pregnan 3a.11-di, & 1--20--on <SEP> durch <SEP> A.cet-ylierun.-#, <SEP> Oxy dafion <SEP> und <SEP> nachträgliche <SEP> Verseifung <SEP> gewoli iien <SEP> werden- <SEP> kann. <SEP> Ferner <SEP> können <SEP> an <SEP> Stelle
<tb> cles <SEP> Bleitetra-a-ettates <SEP> auch <SEP> andere <SEP> Bleitetra ZW.Vlate <SEP> bziv. <SEP> Aryl-jodos:o-acylate <SEP> verwendet
<tb> werden.
Claims (1)
- <B>PATENTANSPRUCH:</B> Verfahren zur Henstellung- von Dehydro- n eortieasteron, dadurch gekennzeiahnet, dass EMI0003.0008 man <SEP> ein <SEP> Pregnan-31-ol-11,2#0--.clion <SEP> mit <SEP> einem <tb> Oxydationsmitted <SEP> behandelt, <SEP> da-s <SEP> die <SEP> 21 Methylgruppe <SEP> in <SEP> eine <SEP> veresterte <SEP> Garbinal ,ruppe <SEP> umwand <SEP> -elt, <SEP> auf <SEP> das <SEP> Reaktionsprodukt <tb> Oxydationsmittel <SEP> einwirken <SEP> lässt, <SEP> :die <SEP> geeig <B>21 <SEP> zn</B> <tb> ne,t <SEP> sind, <SEP> die <SEP> Kernhydroxylgruppe <SEP> in <SEP> 3-Stel lung <SEP> ineine <SEP> Ketogruppe <SEP> überzuführen, <SEP> dureh <tb> Hal.ogeneinwirkung <SEP> und <SEP> aneehliessen#cle <SEP> Halo genwasserstoffalspaltung <SEP> in <SEP> a-Atellung <SEP> zu <tb> dieser <SEP> Ketogruppe <SEP> eine <SEP> Doppelbindung <SEP> ein führt <SEP> und <SEP> schliesslich <SEP> mit <SEP> hydrolysierenden <tb> Mitte;Iii <SEP> behandelt.EMI0003.0009 <B>UNTERANSPRüCIIE:</B> <tb> <B>1.</B> <SEP> Verfahren <SEP> nach <SEP> Patentanspruzh, <SEP> da .durch <SEP> gekennzeidlinet, <SEP> da-ss <SEP> Bleitetra-acetat <tb> als <SEP> Oxydationsmittel <SEP> verwendet <SEP> wird. <tb> 2. <SEP> Verfahren, <SEP> nach, <SEP> Pa.tentansl)ruGh, <SEP> da durch <SEP> gekennzeichnet, <SEP> dass <SEP> dIe <SEP> Hydroxyl gruppe <SEP> in <SEP> mittels <SEP> Chromsäure <SEP> in <tb> eine <SEP> Ketogruppe <SEP> übergeTührt <SEP> wird.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH256509T | 1942-10-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH256509A true CH256509A (de) | 1948-08-31 |
Family
ID=4471713
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH256509D CH256509A (de) | 1942-10-07 | 1942-10-07 | Verfahren zur Herstellung von Dehydrocorticosteron. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH256509A (de) |
-
1942
- 1942-10-07 CH CH256509D patent/CH256509A/de unknown
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