CH257245A - Verfahren zur Herstellung von Nicotinsäure-B-picolylamid. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     Nicotinsäure-#-picolylamid.       Unter den bis jetzt hergestellten     Nicotin-          säureamiden,    die sieh von primären: Aminen  ableiten, finden, sieh wenig Vertreter mit       ausgepr        ägten        pharmakologischen        Eigenschaf-          fen.    Es ist     b#ekannt,        dass    einige,     Nicotinsäure,-          inono-ii-lkylamide    und     -a.ra,11-,-vlamide        spasmo-          lytisch    wirken.

   Diese Wirkung ist     gelegent-          li,ch    von einer schwachen lind zentral beding  ten, Senkung des     Blutdrutkes,    begleitet.  



       Acylderivate    des     fl-Picolylamins    sind  wenige beschrieben, jedenfalls sind keine  pharmakologisch interessanten     Aeylderivate     dieses Amins bekannt,.  



  Überraschenderweise wurde nun im     Nico-          iiiisäure-ss-l?#icolyla,mid,    dem die nachstehende  Formel zukommt  
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    eine Verbindung gefunden, die bei sehr     ge-          t'   <B><I>M</I></B>       ringer    Toxizität den Blutdruck kräftig und       zn     protrahiert     züi-    senken vermag.

   Diese     Blut-          1          uriiek-sc-nhung    ist peripher bedingt und kann  mit der eher schwachen und unregelmässigen  e<B>,</B>  zentral     bedin-,ten        Kreislaufwirkun--    anderer       Nicotinsäur,-monoalkyl-    und     -aralkylamide     nicht verglichen, werden. Die     blutdruehsen-          hnde    Wirkung des     Nicotinsäure-fl-picolyl-          ;iiil:id";    ist eine     eharakteristische        Eigensehaft          el     dieser Verbindung.

   Es geht ihr auch keine       el          ander        sgeartetei        Wirkung        parallel.     



  Die den Gegenstand des Patentes bildende       fferstiellung    des     L\Ticotinsäure-fl-picolylai-nids       erfolgt durch Umsetzung des     ss-Picolylamins     oder eines seiner Salze     miteineni    funktionel  len Derivat der     Nicotinsäure.     



  Die bei<B>1081 C</B> schmelzenden, farblosen  Kristalle des     Nicotil-1,säure-ss-picolylamids     lösen sich leicht in Wasser, Alkohol und  Chloroform. Benzol 'löst leicht in der Hitze,  wenig in der Kälte. In     Petroläther    ist die  Verbindung schwer     lösliell.     



  Das     Nicotinsäure-ss-picolylanlid    soll     auls     Arzneimittel verwendet werden.  



  <I>Beispiel<B>1:</B></I>  <B>20,9</B> Gewichtsteile     ss-Picolylamin    -werden  in<B>50</B>     Volumteilen    wasserfreiem Äther ge  löst. Unter Kühlen mit Eis wird eine Lösung       aue,    14,1     Ge-wiehtsteilen        Nicotinsäurechlorid     und<B>100</B>     Volumteilen    wasserfreiem Äther zu  gefügt. Nach einstündigem Erwärmen unter       Rückflusskühlung    wird abgekühlt, vom Äther  abgegossen, der Rückstand in wenig Wasser  aufgenommen und mit     Entfärbungskohle    be  handelt.

   Man sättigt die Lösung mit     Kalium-          earbonat    und     zi-eht    mit, Chloroform aus. Der       Chloroformauszu-    wird mit     Kaliumcarbonat     getrocknet und das Lösungsmittel im Teil  vakuum, verjagt. Der ölige Rückstand er  starrt im     Exsikkator    über Schwefelsäure  kristallin. Zur Reinigung nimmt, man in  Chloroform auf, versetzt mit     Petroläther    bis  zur Trübung und impft an; die ausfallenden  farblosen Kristalle des     Nicotinsäure-ss-pico-          lylamids    schmelzen bei     10811   <B>C.</B> Die Ausbeute  beträgt<B>75 %</B> der Theorie.

        <I>Beispiel 2:</I>  54     Gewichtstaile        fl-PicolYla-Min-dichlOr-          hydrat    und 44 Gewichtsteile     Nicotinsäure-          chlorid    werden in einem offenen Kolben  unter     Ausschluss    von Luftfeuchtigkeit wäh  rend 21/2 Stunden auf     170-180'   <B>C</B> erhitzt.  Nach dem Abkühlen auf     Ral-untemlieratur     löst man den Kristallkuchen in der gerade  ausreichenden Menge Wasser, sättigt mit     Ka-          liumcarbonat    und zieht erschöpfend mit  Chloroform aus.

   Die vereinigten     Chloroform-          extrakte    werden mit     KaEumearbonat    ge  trocknet und darauf das Lösungsmittel im  Teilvakuum verdampft. Man löst den kristal  linen Rückstand in<B>100</B>     Volumteilen    Chloro  form, entfärbt mit Tierkohle und fügt tief  siedenden     Petroläther    bis zur bleibenden     Trui-          bung    zu, wobei das     Nicotinsäure-fl-picolyl-          a-mid    auskristallisiert. Die Ausbeute beträgt  <B>80 %</B> der Theorie.

      <I>Beispiel<B>3:</B></I>  32,4     Gewielitsteile        ss-Picolylamin    werden  mit<B>36,6</B> Gewichtsteilen     unsubstituiertem        Ni-          cotinsäureamid    unter     Einblasen    von Stick  stoff auf<B>1801 C</B> erhitzt und<B>2.9</B> Stunden bei  dieser Temperatur gehalten. Sodann wird  nicht umgesetztes     ss-Picolylamin    im Vakuum  der     Wasserstrahlpumpe        abdestilliert.    Man  nimmt den Rückstand in<B>100</B> Raumteilen  Wasser auf, sättigt mit     Kaliumcarbonat    und  zieht die Lösung mit Chloroform aus.

   Nach  dem Trocknen der     Cliloroformauszüge    mit       Kaliumearbonat    wird das Lösungsmittel im  Teilvakuum entfernt. Man verrührt den kri  stallinen Rückstand in der Kälte mit<B>60</B>     Vo-          luniteilen    Chloroform und filtriert ab, wobei  <B>10,5</B>     Gewicht-steile        Nicotinsäureamid    zurück  bleiben.

   Die gelbe     Chloroformlösung    wird  auf 40     Volumteile    eingeengt, mit     Petroläther     bis zur bleibenden Trübung versetzt und     an-          geimpft.    Das in der Kälte ausfallende     Nico-          tinsäure-,fl-picolylamid        lässt    sieh zweckmässig  unter Verwendung von     Entfärbungskohle    aus  Benzol     umlöseia#.    Die Ausbeute beträgt 49<B>%</B>  der Theorie.

      <I>Beispiel 4:</I>  54 Gewichtsteile     ss,Pico-lylamin    werden  mit<B>68</B> Gewichtsteilen     Nicot-insäure-methyl-          ester    unter Einleitung von Stickstoff wäh  rend<B>10</B> Stunden     ineinem    auf<B>1600 C</B> gehal  tenen     Ölbaa    erwärmt. Nach dem Erkalten  wird zunächst das     Nicotinsäure-fl-picolyl-          amid,    wie im Beispiel<B>1</B> beschrieben, aufge  arbeitet.

   Das beim Verdampfen des     Chloro-          formauszuges    zurückbleibende<B>01</B> destilliert  man im     Hoclivakuum,    wobei die bei einem  Druck von<B>0,1</B>     TnTn    oberhalb     16011        C    sieden  <B>den</B> Fraktionen in     Ben7ol    gelöst,     miL        Ti±r-          kohle    entfärbt und     angeimpft    werden.

       Die     ausfallenden Kristalle des     Nicotinsäure-ss-          picolyla,mids    sind sowohl in Wasser als auch  in Alkohol und Chloroform leicht     lösliüb.     Die Ausbeute beträgt<B>33,8 %</B> der Theorie.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Nicotin- s#Lure-fl-picolylamid, dadurch gekennzeichnet, dass man ss-Piirolylamin oder eines, seiner Salze mit einem funktionellen, Derivat der Nicotinsäum umsetzt. Die bei<B>108' C</B> schmelzenden-, farblosen Kristalle des Nicoiinsäure-fl-picolyla.mids lösen sich leicht in Wasser, Alkohol und Chloroform. Benzol löst, leicht in der Hitze, wenig in der Kälte.

   In Petroläther ist die Verbindung schwer #löslich. UNTEMNSPRüCHE <B>></B> <B>1.</B> Verfahren nach Patentanpruch, da durch gekennzeiehnet, dass als Ausgangs material Nicotinsäurechlorid verwendet -wird. 2. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass Nicotinsäure- methylester verwendet wird.

   <B>3.</B> Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass unsubstituiertes Nicotinsäuream.i,cl umgesetzt wird.