CH257403A - Verfahren zur Herstellung von d,l-Methionin. - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Herstellung von     d,1.Methionin.       Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur       .lIerstellung    der Aminosäure     d.1-Dlethionin.     



  Es     wurde    gefunden,     da.ss        Methionin    durch       (-in    einfaches     zweistufiges    Verfahren erzeugt       ,t-erden    kann, welches wirtschaftlicher ist als  die bekannten Verfahren zur Darstellung  dieser Aminosäure. Dies, Methoden,     wie    sie  in der chemischem Literatur beschrieben sind,  setzen     "ich    aus sechs oder mehr     einzelnen          Stufen    zusammen und ergeben daher nur     eine     sehr geringe Ausbeute.  



  Das     d,1-Methionin    kann nämlich einfach  durch Umwandlung von     f-IViethylmercapto-          propiona_ldehyd    in 5 -     ((3    -     Methy        lmercapto-          ä.thyl)-hydantoin    und durch     Hydrolysieren          rler    letzteren Verbindung erzeugt werden.  



  Die Erfindung betrifft somit ein Verfah  ren, zur Darstellung von     d,1-l1,thionin,     -el  ches dadurch gekennzeichnet ist,     da.ss    man       i,'-llethylniercapto-propionaldehyd        mit    einem       Ammoniumsalz    der     Kohlensäure    und einer  Verbindung, welche den     Cyanrest        ionogen          ,;ebunden    enthält,     behandelt,    und das so ent  standene     5-(l-31        ethylmercapt:

  o-äthyl)-hydan-          ioin    zum     d,l-Methionin        hydrolysiert.     



  Das Verfahren kann zum     Beispiel    in der  Weise, ausgeführt werden,     dassmanP-Methyl-          nierca.pto-propionaldehyd    mit einem     Ammo-          niunilza.rbonat,    dem primären oder sekundä  ien, und einem anorganischen     Cyanid,    bei  spielsweise einem     Alkalicy        anid,    zur Reak  tion bringt.

   Dabei entsteht     5-(,8-l@lethylmer-          ca.ptoätliyl)-liyda.ntoin,    welches darauf durch         Erwärmen    mit Wasser oder mit der     wässri-          gen    Lösung einer     Säure,    oder     einer    Base     hy-          drolysiert    werden kann. Im allgemeinen ist  es zweckmässig, die Hydrolyse durch     Erhit          zen    in     alkalischer    Lösung, z.

   B. einer solchen  von Natrium- oder     Kaliumhydroxyd,    vorzu  nehmen, da hierbei die Hydrolyse     ,glatter    und  mit besserem Ergebnis     fortschreitet.     



  Die Reaktionen können beispielsweise in       wässrigem    Medium, welches gegebenenfalls  noch ein     wasserlösliches,    organisches, Lösungs  mittel enthalten kann,     durchgeführt    werden.  Als, organische     Lösungsmittel    sind zum Bei  spiel Alkohole besonders     geeignet.    Sehr gute       Resultate    wurden mit einem     ivässrig-äthyl-          alkoholischen;    Medium erhalten. Andere nied  rige     aliphatische    Alkohole in     wässriger    Lö  sung     können    ebenfalls mit befriedigendem  Erfolg verwendet werden.  



  Als     Cyanide        konnnen        beispielsweise        Al-          kalicyanide,        Ammoniumcyanid,        Erdalkali-          cyanide,    wie     Barium-,        Calcium-    und     Magne-          siumcyanid,    in Frage. Im     allgemeinen    sind  jedoch     Alkalicyanide    und     Ammonäumcyanid     vorzuziehen.

           Dasi        Ammonkarbonat    kann in     Gegenwart     der übrigen Ausgangsstoffe, z. B. aus Na  triumkarbonat und     Ammoniumchlorid    oder  aus Ammoniak     und    Kohlendioxyd oder end  lich     aus        Ammoniumkarbamat,    welches be  kanntlich in Gegenwart von Wasser in Am  moniumkarbonat übergeht, erzeugt werden.

             Im        Hinblick    darauf, dass die Ammonium  salze der Kohlensäure leicht in     Ammoniak     und Kohlensäure zerfallen,     kann.    die     Bildung       des     d,1-Methionins    etwa durch folgendes For  melschema     wiedergegeben:    werden:

    
EMI0002.0008     
         woraus    ersichtlich     isst,    dass das     Kohlenstoff-          atom    der     Karbogylgruppe    des     Methionins     von der     Cyangruppe    des     Cyanids    geliefert       wird    und die     Aminogruppe    dem     Ammonium-          salz        entstammt.     



  Der als     Ausgangs.atoff        verwendete        ss-Me-          thYlmercapto-propionaldehy    d lässt sich auf.  verschiedene Weise     gewinnen,    z. B. durch       Kondensation    von     Acrolein    mit     Methylmer-          captan.     



  Das     d,1-Methionin    soll therapeutisch und  als     Zwischenprodukt        verwendet        werden..          Beispiel     Einer     Suspension    von 22,7 g Ammonium  karbonat     in    50     cm3    Wasser und 65     cm3        Äthyl-          alkohol        wird        eine    Lösung von 4,9 g     Natrium-          cyanid        in    15     cm3    Wasser und 5,

  2 g     ss-Methyl-          mercapto-propionaldehyd    zugefügt. Das. Ge  misch     wird    während     etwa    2,     Stunden    auf  etwa 60  C erwärmt,     dann    abgekühlt, mit  25     cm3        konzentrierter        Salzsäure    angesäuert  und     unter        verringertem    Druck auf etwa zwei       Drittel    des     ursprünglichen        Volumens,    einge  engt.

   Der     beim    Abkühlen .der     Lösung    ent  stehende Niederschlag wird gesammelt und  in     bekannter    Weise gereinigt.     Das    so erhal  tene     5-(ss-Methylmereapto-äthyl)-hydantoin          schmilzt    bei<B>103</B> bis 10'5  C.  



  10,5 g     5-(ss-i@Iethylmercapto-äthyl)-hy-          dantoin    werden in einer Lösung von 16,6 g    N     atriumhydroxyd    in 224     cm3    Wasser bei  l00  C während 48     Stunden    verseift.

   Die  noch heisse Lösung wird mit     aktivierter     Kohle behandelt,     filtriert,    mit Salzsäure     neu-          tralisiert    und auf     et@va    125     cm3        eingeengt.     Das beim Abkühlen des     Konzentrates    ausfal  lende     d,l-Metlliionin    wird     abgetrennt    und in  bekannter     Weisse    gereinigt.  



  <I>Beispiel 2:</I>  Ein Gemisch von 6,2 g     ss-Methylmercapto-          propionaIdehyd,    27,3 g     Ammoniumkarbonat,     7,8g     Kaliumcyanid    und 150     cm3    50     %        igem     Äthylalkohol     wird    während etwa 2     Stunden     auf 60  C erhitzt.

   Das     Reaktionsgemisch    wird  dann, wie im Beispiel 1 beschrieben, behan  delt, um das     5-(i3-Methylniercapto-äthyl)-hy-          dantoin    zu isolieren, welches bei 102 bis  l05  C     schmilzt.    Dieses wird,     wie        in    jenem  Beispiel     beschrieben,    zum     d,1-Methionin        hy-          drolysi,#rt,    welches abgetrennt und in bekann  ter Weise gereinigt wird.  



  <I>Beispiel 3:</I>  Ein Gemisch von 26 g     ss-Methylmercapto-          propionaldehyd,    24,5 g     Natriumcyanid,    113 g       Ammoniumbikarbonat,    335     cm3    Äthylalkohol  und 335     cm@    Wasser wird während     etwa     2 Stunden auf 60  C erhitzt.

   Aus dem Reak  tionsgemisch wird, wie     im    Beispiel 1 be  schrieben, das 5 - (ss-1Methylmercapto-äthyl)-    
EMI0003.0001     
  
    hy(lantoin <SEP> (Sing. <SEP> 101 <SEP> bis. <SEP> 104  <SEP> C) <SEP> isoliert <SEP> und
<tb>  dara.tis <SEP> durch <SEP> Verseifung <SEP> das <SEP> d,l-Methionin
<tb>  gewonnen.
<tb>  <I>Beispiel <SEP> 4:</I>
<tb>  Ein <SEP> CT'einisch <SEP> von <SEP> 125 <SEP> g <SEP> Natriumkarbonat,
<tb>  126 <SEP> g <SEP> Ammoniumchlorid, <SEP> 2,4,5 <SEP> g <SEP> Natrium  <B>226</B> <SEP> b <SEP> r-31ethylmercapto-propionalde  liytl, <SEP> 335 <SEP> ein" <SEP> Äthylall#:ohol <SEP> und <SEP> 335 <SEP> cm'
<tb>  \@'a.:

  ser <SEP> wird <SEP> während <SEP> etwa <SEP> 2 <SEP> Stunden <SEP> auf
<tb>  C0  <SEP> C <SEP> erhitzt. <SEP> Aus <SEP> dem <SEP> Reaktionsgemisch
<tb>  wird, <SEP> wie <SEP> iin <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> beschrieben, <SEP> 5-(ss-ble  tliylmerea.pto-ätliyl)-hydantoin <SEP> (Smp.102 <SEP> bis
<tb>  10.1  <SEP> C) <SEP> erhalten:

   <SEP> und <SEP> daraus, <SEP> ebenfalls <SEP> nach
<tb>  Beispiel <SEP> 1, <SEP> durch <SEP> Hydrolyse <SEP> das <SEP> d,l-.#fethio  nin <SEP> gewonnen.
<tb>  <I>Beispiel <SEP> 5:</I>
<tb>  Ein <SEP> Gemisch <SEP> von <SEP> 113 <SEP> g <SEP> Ammoniumkar  bonat, <SEP> 24,5 <SEP> g <SEP> Natriumcyanid, <SEP> 26 <SEP> g <SEP> ss-Methyl  ine <SEP> reahto-propiona.ldehy <SEP> d, <SEP> 335 <SEP> cm3 <SEP> Äthylalko  hol <SEP> und <SEP> 335 <SEP> em3 <SEP> Wasser <SEP> wird <SEP> während <SEP> 1?:i
<tb>  Stmiden <SEP> auf <SEP> 80  <SEP> C <SEP> erhitzt. <SEP> Das <SEP> Real#:

  tions  genüsc@i <SEP> wird <SEP> dann, <SEP> wie <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> be  ehrieben, <SEP> aufgearbeitet, <SEP> um <SEP> 5-(ss-Methylmer  (-a.pto-iiitliyl)-hydantoin <SEP> (Smp. <SEP> 102 <SEP> bis <SEP> 105  <SEP> C)
<tb>  ztt <SEP> erhalten, <SEP> welches, <SEP> wie <SEP> beschrieben, <SEP> zu <SEP> d,l  Nethionin <SEP> hydrolysiert <SEP> wird.
<tb>  <I>Beispiel <SEP> 6:</I>
<tb>  Das <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> 5 <SEP> angeführte <SEP> Ausgangs  wird <SEP> gerührt <SEP> und <SEP> darauf <SEP> bei <SEP> 25  <SEP> C
<tb>  ungtf@ilir <SEP> 18 <SEP> Stunden <SEP> stehengelassen. <SEP> Eswird,
<tb>  wie <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> beschrieben, <SEP> auf <SEP> 5-(ss-Me  t:liylmercapto-äthyl)-hydantoin <SEP> (Smp.103 <SEP> bis
<tb>  10411 <SEP> C) <SEP> aufgearbeitet, <SEP> welches <SEP> zum <SEP> d,l-Me  tIiionin <SEP> hydrolysiert <SEP> wird.

              Beispiel   <I>7:</I>       :.i6,0        b    (0,25 Mole)     ss-3Ietliylmercapto-pro-          piona.ldeliyd,    113 g (1,17 Mole) U. S.     P.-Am-          nioniuml@a.rbona.t    und 24,5     g    (0,5 Mole)     Na-          1        rinincyanid    werden in 670     cm@        wässrigem          :@        tltylalkoliol    zur Reaktion gebracht.  



  Die     Amrnonioml;arbonatwürfel    werden       gebrochen    und zusammen mit dem Alkohol       Lind    den andern     Reaktionskomponenten    in  eine mit     Thermometer    und     Rührer    versehene  Literflasche eingefüllt. Das     Gemisch    wird  unter Rühren während 4     Stunden    auf 50 bis    55  C erhitzt. Während dieser Zeit wird das.  Reaktionsgemisch gelblich, das körnige Am  moniumkarbonat verschwindet,     während.    sich  Natriumkarbonat als feine     Suspension    ab  scheidet.  



  Das     Reaktionsgemisch        wird    filtriert und  (las Filtrat bei 60 bis 70  C auf ein Volumen  von 300     cm3        eingeengt;.    Die klare Lösung       wird    mit     etwa    30     cm@    konzentrierter .Salz  säure     angesäuert    (Kongo), worauf     weitere     20     cm@        konzentrierte    Säure zugefügt werden.

    Die angesäuerte Lösung wird im Dampfbad  während 5 Minuten auf 90 bis 95  C erhitzt,  dann während nicht     weniger    als 5 Stunden  bei 0 bis 10  C     stehengelassen.    Die ausge  schiedenen Kristalle werden     abfiltriert,    drei  mal mit 25     em3    Eiswasser gewaschen     und    bei  60 bis 70  C getrocknet. Ausbeute: 33 bis  34 g 76- bis 79     öiges        5-(ss-Methylmercapto-          äthyl)-hydantoin    vom     Smp.    103 bis 105  C.

    Dieses Produkt enthielt eine geringe Menge  eines flüchtigen     Chlorides,    vermutlich von       Ammoniumchlorid.    Das.     Hydantoinderivat     wird gemäss dem im Beispiel 1 beschriebenen  Verfahren zu     Methionin        hydrolysiert.     



       Beispiel   <I>8:</I>  Ein Gemisch von 113 g     Ammoniumkar-          bonat,    24,5 g     Natriumeyanid,    etwa 47 g der       Bisulfit-Addit.ionsverbindung    von     ss-Methyl-          mereapto-propiona.Idehyd,    325     cm3        Äthylalko-          hol    und 325     cm3    Wasser wird während     etwa     5 Stunden auf 50 bis 55  C erhitzt.

   Das     Re-          aktionsgemisch    wird, wie im Beispiel 1 be  schrieben, auf     5-(ss-Methylmercapto-äthyl)-          hydantoin        (Smp;.    103 bis 105  C) aufgearbei  tet und dieses durch Hydrolyse     in.        d,l-Methio-          nin    umgewandelt.  



       Beispiel   <I>9:</I>  5 g nach dem Beispiel 1 hergestelltes     5-          (ss-2Zethylmereapto-äthyl)-hydantoin    werden  mit einer Lösung von 95     g        Bariumhydrogyd-          octahydrat    in 100     em3    Wasser während 40  Stunden auf 100  C erhitzt. Die Lösung wird  dann mit Schwefelsäure neutralisiert, das       Bariumsulfat    abgetrennt und das Filtrat un  ter vermindertem Druck zur Trockne ge-      bracht.

   Das so     erhalltene        d,l-Methionin        vnrd     nach     bekannten    Verfahren     gereinigt.     



       Beispiel   <I>10:</I>  16 g     5-(ss-Methylmercapto-äthyl)-hydan-          toin,    hergestellt nach einer der     beechriebenen     Methoden, werden mit 80     cm3        Wasser    wäh  rend 40     Stunden    auf 150      C    erhitzt.

   Die ent  standene     Lösung    wird unter     verringertem     Druck zur Trockne gebracht und das rohe       Methionin    in bekannter     Waise        gereinigt.       <I>Beispiel 11:</I>  2,5 g     5-(ss-Methylmercapto-äthyl)-hydan-          toin,        hergestellt    wie beschrieben, werden mit.  38     om3        konzentrierter        Salzsäure    während  4 Stunden auf 135  C erhitzt.

   Die entstan  dene Lösung     wird    filtriert und dann unter       verringertem    Druck zur Trockne einge  dampft, wobei     salzsaures    rohes     d,l-Methionin          zurückbleibt.    Dieses wird mit Natronlauge       neutralisiert    und nach     bekannten    Verfahren       gereinigt.     



  <I>Beispiel 12:</I>       Eine        Mischung    von 60     om3    konzentriertem       Ammoniak    und 240     cm3    Wasser wird bei       etwa    0  C     Schwefelwasserstoff    gesättigt.  Nach Zufügen von 12 g     5-(ss-Methylmercapto-          äthyl)-hydantoin,    hergestellt nach einer der       beschriebenen    Weisen, wird das     Gemisch    65  Stunden auf 135  C erhitzt.

   Die Lösung wird  dann unter     verringertem.    Druck zur Trockne       eingedampft    und das     zurückbleibende        d,l-iSZe-          thionin        in.        bekannter        Weise    gereinigt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren. zur Herstellung von d,l-I41e- thionin, dadurch gekennzeichnet, dass man ss-Methylmercapto-propionaldehyd mit einem Ammoniumsalz der Kohlensäure und einer Verbindung, welche den Cyanrest ionogen gebunden enthält, behandelt und das so ent standene 5-(ss-Methylmercapto-äthyl)-hydan- toin zum d,l-Methionin hydroly siert. UNTERANSPRüCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man sekundäres Ammoniumkarbonat verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man Ammonium bikarbonat verwendet. 3. Verfahren nach Pa.tentanepruch, da durch gekennzeichnet, dass die erste Reak- tionsstufe in wässrigem Medium ausgeführt -wird. 4. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die erste Reak tionsstufe in verdünnt alkoholischem Medium ausgeführt wird.. 5.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ammoniumsalz der Kohlen säure verwendet, welches in Gegenwart der übrigen Ausgangsstoffe und von Wasser aus einer in. Gegenwart von Wasser Ammonium- karbonat liefernden Verbindung erzeugt wurde. 6. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man ein AlkaIi- cvanid verwendet. i.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man Ammonium.- cyanid verwendet. B. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man das. 5-(ss-Me- thylmercapto-äthyl)-hydantoin alkalisch ver seift..