CH258713A

CH258713A - Verfahren zur Herstellung eines substituierten Benzoesäureesters.

Info

Publication number: CH258713A
Authority: CH
Inventors: Company Eli Lilly And
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1945-06-30
Filing date: 1946-06-28
Publication date: 1948-12-15

Description

Verfahren zur Herstellung eines substituierten Benzoesäureesters. E5 wurde gefunden, dass die Substanzen der Formel
EMI0001.0003
worin n 4 oder 5 bedeutet, ferner Salze diese, Verbindungen gute Anästetika sind.

Die Verbindungen obiger Formel sind bei Zimmertemperatur beständige, wasserunlös liche, viscose Öle. Sie besitzen basischen Cha- i-al;ter uud bilden mit Säuren Salze.

Einige der Salze der neuen Verbindungen, 3(; z. B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate und Phosphate, sind weisse kristalline. leicht wasserlösliche Verbindungen. Andere Salze wiederum sind beständige, kristalline i'erbindungen von verhältnismässig geringer Wasserlöslichkeit, so z. B. die Pikrate und die "letliylen-bis-oxynaphthoate. Gewisse Salze, z. B. das Oleat, sind in Olen löslich.

Die neuen Verbindungen können z. B. durch Verestürung erhalten werden. So kann MM beispielsweise 3-(2'-l etliyl-pipLridino)- hropy 1-p-cyclohexyloxy-benzoat in Form eines Ihvrlrohalogenids durch Umsetzung eines p Cyclohexyloxy-benzoylhalogenids mit Methyl-piperidino)-propylalkohol, zweck niässig in einem inerten Lösungsmittel, er halten.

Ferner kann ein Hydrohalogenid der -(>nannten Verbindung durch Umsetzung von 1)-Cyclohexyl-oxy-benzoesäure mit einem 3- (?'-,#Iethvl-pipei-idino)-propyl-halogenid in einem Lösungsmittel, z. B. Isopropanol, er halten werden. In beiden Fällen geht man zweckmässig von den Chloriden aus. Aus dem so erhaltenen Hydrochlorid kann der freie Ester durch Behandlung mit Alkali frei gesetzt werden. Das 3-(2'-Methyl-piperidino)- propyl-p-cyclopentyloxy-benzoat kann in ähn licher Weise erzeugt werden.

Salze dieser Verbindungen können durch Behandeln des Esters mit der entsprechenden Säure erhalten werden. Ausserdem kann ein Salz durch Behandeln mit der entsprechenden Säure und durch selektive Kristallisation in ein anderes Salz übergeführt werden.

Die neuen Verbindungen haben sich a15 hervorragende Therapeutika erwiesen. So wird beispielsweise das 3-(2'-Methyl-piperi- c;ino)-propyl-p-cyclohexyloxy-benzoat leicht durch die Schleimhäute unter Erzeugung einer wirksamen, lang andauernden Anästhesie ab sorbiert. Ausserdem wird es überraschend gut durch beschädigte, z. B. geschürfte und ver brannte Haut absorbiert und bewirkt dabei eine ausserordentlich wirksame Anästhesie von langer Dauer, und zwar ohne Reizung oder toxische Begleiterscheinungen selbst bei Anwendung auf grossen Flächen. Die Anäs- thesie in einer für solche Zwecke nötigen Stärke ist für den Patienten nicht nachteilig.

Die Verbindungen bzw. ihre Salze können z. B. in Form von isotonisclien wässrigen Lö sungen, Öllösungen, Salben oder Gallerten angewendet werden.

Gegenstand des Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-(2'-Dlethyl-piperidino)- propyl-p-cyclohexyloxy-benzoat, das dadurch gekemlzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
EMI0002.0007
mit einer Verbindung der Formel
EMI0002.0008
;N orin X und Y bei der Umsetzung sich mit Ausnahme eines in einem von ihnen enthal tenen Sauerstoffatoms abspaltende Reste be deuten, umsetzt.

Die neue Verbindung ist ein beständiges. wasserunlösliches, bei Zimmertemperatur vis koses Öl.

Beispiel 1: 7,4 g Natrium werden in 250 cm' Iso- amylalkohol gelöst, mit 53 g Äthyl-p-oxy- benzoat versetzt und das Gemisch während etwa 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Gemisch wird mit. 65 g Cyclohexyl- bromid versetzt und das Gemisch während etwa 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Isoamylalkohol wird im Vakuum durch Ver dampfen entfernt und der Rückstand mit 10 % iger Natronlauge extrahiert, um das un veränderte Äthyl-p-oxy-benzoat zu isolieren.

Der alkaliunlösliche Rückstand, enthaltend -iithyl-p-cyclohexyloxy-benzoat, wird durch Erhitzen am Rückfluss mit 10%iger Natron- lauge während etwa 3 Stunden hydrolisiert. Das alkalische Reaktionsgemisch wird mit Salzsäure angesäuert, worauf die p-Cyclo- hexyloxy-benzoesäure ausfällt. Der Nieder schlag wird durch Filtration abgetrennt; mit Wasser gewaschen und getroclznet. Er schmilzt bei etwa 178 bis 180 C. Ausbeute: etwa 7 7o.

62 g p-Cyclohexyloxy-benzoesäure und 49,5 g 3-(2'-Methyl-piperidino)-propylchlorid werden in 300 cm' trockenem Isopropanol ge löst und das Gemisch während ungefähr 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Sodann wird ungefähr die Hälfte des Isopropanols abdestilliert und die zurückbleibende Lösung auf etwaO' C gekühlt. Es scheidet sich das 3-(2'-14lethyl-piperidino)-propyl-p-cyclohexyl- oxy-berizoat-hydrochlorid als weisse, kristal line Verbindung ab.

Diese wird abfiltriert, einmal mit Äther gewaschen, und aus Iso- propylalk ohol umkristallisiert.

Das 3-(2'-Methyl-piperidino)-propyl-p- cyclo-hexyloxy-benzoat-hydrochlorid schmilzt bei ungefähr 178 bis 180 C. Die Analyse er gab einen Gehalt von8,88% Chlor, ver glichen mit dem errechneten Wert von 8,96 %.

Das 3-(2'-Methyl-piperidino)-@ropyl-p- cyclo-hexyloxy-benzoat kann aus dem Hydro chlorid wie folgt freigesetzt werden: 3,8 g 3-(2'-2lethyl-piperidino)-propyl-p- cyclohexyloxy-benzoat-hydrochlorid werden in 50 cm' Wasser gelöst und diese Lösung mit einer Lösung von 0,4 g Natriumhydroxyd in 10 cm' Wasser versetzt.

Das sich ausschei dende ölige 3-(2'-Methyl-piperidino)-propyl-p- cy clohexyloxy-benzoat wird in Äther aufge nommen, die ätherische Lösung getrennt, mit Iialiumcarbonat getrocknet und der Äther zweckmässig im Vakuum verdampft, wobei das 3-(2'-Methyl-piperidino)-propyl-p-cyclo- hexyloxy-benzoat als farbloses Öl zurück bleibt, welches durch Destillation unter ver mindertem Druck weiter gereinigt werden kann.

Beispiel 2: p-Cyclohexyloxy-benzoylchloridwird durch Behandeln von 44 g p-Cyclohexyloxy-benzoe- säure mit 30 g Thionylchlorid und durch Er- Kitzen :des Gemisches während etwa 2 Stun den unter Rückfluss erhalten. Das überschüs- 4be Thionylchlorid wird im Vakuum durch :'erdampfen verjagt, wobei das p-Cyclohexyl- oxy-benzoylchlorid als f)1 zurückbleibt.

Zu einer unter Rückfluss erhitzten Lö- a1ng von 12 g 3-(2'-Dlethyl-piperidino)-pro- lylalkohol, gelöst in 70 cm' trockenem Ben zol, werden 17 g p-Cyclohexyloxy-benzoyl- c-blorid innerhalb etwa einer halben Stunde z ugegeben. Die Lösung wird während un gefähr 2 Stunden rückfliessend gekocht, wor auf das p-Cyclohexyloxy-benzoylchlorid-Addi- tionsprodukt erzeugt ist.

Dasselbe wird dann (,ekühlt. Das erhaltene 3-(2'-Methyl-piperi- dino) - propyl-p-cyclohexyloxy-benzoat-hydro- (-lilorid wird abfiltriert und mit Äther ge waschen. Es wird aus Isopropanol durch Um- kristallisieren weiter gereinigt und schmilzt bei etwa178 bis 180 C.

Claims

PATENTANSPRUCH: . Verfahren zur Herstellung von 3-(2'-hle- tliyl-piperidino) -propyl-p-cyclohexyloxy-ben- zoat; dadurch gekennzeichnet, dass man eine T"erbinclung der Formel EMI0003.0034 mit einer Verbindung der Formel EMI0003.0035 worin X und Y bei der Umsetzung sich mit Ausnahme eines in einem von ihnen enthal tenen Sauerstoffatoms abspaltende Reste be deuten, umsetzt. Die neue Verbindung ist ein beständiges wasserunlösliches, bei Zimmertemperatur vis koses Öl. UNTERANSPRüCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass ein p-Cyclohexyl- oxy-benzoylhalogenid mit 3-(2'-Methyl-pi- peridino)-propyla.lkohol umgesetzt wird. 2. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, .dass p-Cyclohexyloxy- benzoesäure mit einem 3-(2'-11lethyl-piperi- dino)-propylhalogenid in einem Lösungsmittel umgesetzt wird. 3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet.

dass die Umsetzung in einem inerten Lösungs mittel erfolgt. 4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet. dass die Umsetzung in Benzol erfolgt. 5. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Isopropanol erfolgt.