CH276048A

CH276048A - Verfahren zur Herstellung eines Benzoesäureesters.

Info

Publication number: CH276048A
Authority: CH
Inventors: Company Eli Lilly And
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1945-06-30
Filing date: 1946-06-28
Publication date: 1951-06-15

Description

Verfahren zur Herstellung eines Benzoesäureesters. Es wurde festgestellt, dass die Verbindungen der Formel
EMI0001.0002
worin n eine der Zahlen 4 und 5 bedeutet, sowie deren Salze gute Anästhetika sind.

Diese Verbindungen sind beständige, was serunlösliche, bei Zimmertemperatur viskose Öle. Sie besitzen basischen Charakter und bilden mittels Säuren Salze. Einige der Salze dieser Verbindungen, so z. B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Sul fate und Phosphate, sind weisse kristalline, leicht wasserlösliche Substanzen. Andere Salze wiederum sind beständige, kristalline Verbin dungen von verhältnismässig geringer Was serlöslichkeit, so z.

B. die Pikrate und die '_4lethylen-bis-oxynaphthoate.Wiederum andere 1 alze, z. B. das Oleat, sind in Ölen löslich.

Die genannten neuen Verbindungen kön nen beispielsweise durch Veresterung erhalten werden. So kann man beispielsweise das 3-(2'- Methyl - piperidino) - propyl - p-cyelopenty loxy- benzoat in Form seines Hydrohalogenids durch Umsetzung eines p-Cyclopentyloxy-ben- zoyl-halogenids mit 3-(2'-Methyl-piperidino)- propylalkohol, zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, erhalten.

Ferner kann ein Hydrohalogenid dieser Verbindung durch Umsetzung von p-Cyelopentyloxy-benzoesäure mit. einem 3-(2'-Methylrpiperidino),propyl- halogenid in einem Lösungsmittel, z. B. Iso- propanol, erhalten werden. In beiden Fällen geht man zweckmässig von den Chloriden aus. Aus dem so erhaltenen Hydrochlorid kann man den freien Ester durch Behandlung mit Al kali freisetzen. Das 3-(2'-llZethyl-piperidino)- propyl--p-cyclohexyloxy-benzoat kann in ähn licher Weise erzeugt werden.

Salze dieser Verbindungen können durch Behandeln des Esters mit der entsprechen den Säure erhalten werden. Ausserdem kann ein Salz dadurch in ein anderes Salz über geführt werden, da.ss eine Lösung desselben mit einer entsprechenden Säure unter solchen Bedingungen behandelt wird, dass das neue Salz auskristallisiert.

Die genannten Verbindungen haben sich als hervorragende Therapeutika erwiesen. So wird beispielsweise das 3-(2' Methyl-piperi- dino)-propyl-p,-cyclopentyloxy benzoat leicht durch die Schleimhäute unter Bildung einer wirksamen, lang andauernden Anästhesie ab sorbiert. Ausserdem wird es überraschender- weise gut durch beschädigte, z. B. geschürfte und verbrannte Haut absorbiert und bewirkt darauf eine ausserordentlich wirksame An ästhesie von langer Dauer, und zwar ohne Reizung oder toxische Begleiterscheinungen selbst bei Anwendung auf grossen Flächen.

Die Anästhesie in einer für solche Zwecke nötigen Stärke ist für den Patienten nicht nachteilig. Die in Frage stehenden Verbindungen oder deren Salze können in Form isotoner wässriger Lösungen oder als Öllösungen, Sal ben oder Gallerten angewendet werden. Gegenstand des Patentes ist ein Verfah ren zur Herstellung von 3-(2'-1Methyl-piperi- äino)-propyl-p-cyclopentjoxy-benzoat, wel ches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
EMI0002.0005
mit einer Verbindung der Formel
EMI0002.0006
worin X und V bei der Umsetzung sich mit Ausnahme eines in einem von ihnen enthalte nen Sauerstoffatoms abspaltende Reste be deuten, umsetzt.

Die neue Verbindung ist ein beständiges, wasserunlösliches, bei Zimmertem peratur viskoses Öl. Beispiel 1: 7,4 g Natrium werden in 250 em3 Isoamyl- alkohol gelöst, die Lösung mit 53 g Äthyl-p- oxy-benzoat versetzt und das Gemisch wäh rend etwa 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Gemisch wird mit 65 g Cyclo- pentylbromid versetzt und das Gemisch wäh rend etwa 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt..

Der Isoamylalkohol wird durch Verdampfen im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 10 /oiger Natronlauge extrahiert, um das unveränderte Äthyl-p-oxy-benzoat und Schwe felsäure abzutrennen. Der alkaliunlösliche Rückstand, enthaltend @thyl-p-cyclopentyl- oxy-benzoat, wird durch Erhitzen am Rück fluss mit 10 ohiger Natronlauge während etwa 3 Stunden hydrolysiert. Das alkalische Reak tionsgemisch wird mit Salzsäure angesäuert, worauf die p-Cyclopentyloxj--benzoesäure aus fällt.

Der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und ge trocknet. Er schmilzt bei etwa 174 bis 1760 C.

62 g p-Cyclopentyloxy-benzoesäure und 19,5 g 3-(2@-l@lethyl-.piperidino)-propylehlorid werden in 300 em- trockenem Isopropanol gelöst und das Gemisch während ungefähr 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Sodann wird ungefähr die Hälfte des Isopropanols abdestilliert und die zurückbleibende Lösung auf etwa 00 C gekühlt.

Es scheidet sieh 3-(2' 1lethy 1-piperidino) - propyl-. p,-evclopenty loxi#- benzoat-hydrochlorid als weisse, kristalline Verbindung aus. Sie wird abfiltriert, einmal mit Äther gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert.

Das 3-(2'-Methyl-piperidino)-propyl-p- eyelopentyloxy-benzoat-hydroehlorid schmilzt. bei ungefähr 175 bis1780 C. Die Analyse er- gab einen Gehalt von 9,38 % Chlor (berech- net : 9,28 1/o).

Das 3-(2'-Methyl-piperidino)-propyl-p- eyelopentyloxy-benzoat kann wie folgt, aus dem Chlorhydrat freägesetzt werden.

3,8 g 3-(2'-Methyl-piperidino)-propyl-p- in 50 em3 Wasser gelöst und diese Lösung mit cyclopentyloxy-benzoat-hydrochlorid werden einer Lösung von 0,4 g Natriumhydroxyd in 10 cm3 Wasser versetzt.

Das sich ausschei dende ölige 3-(2'-14fethyl-piperi.dino)=propyl- p-cyclopentylo::y-benzoat wird in Äther auf genommen, die ätherische Lösung abgetrennt, mit. Iialiumkarbonat getrocknet und der Xtlier zweckmässig dm Vakuum verdampft, wobei das 3-(2'-Methyl-piperidino)-propyl- p-cyclopentyloxy-.benzoat als farbloses Öl zu rückbleibt, welches durch Destillation unter vermindertem Druck weiter gereinigt werden kann.

Beispiel 2: p-Cy elopentyloxy-benzoylchlorid wird durch Erhitzen von 41 g p-Cyclopentyloxy-benzoe- säure mit 30 g Thionylchlorid während etwa '? Stunden unter Rückfluss erhalten. Das über schüssige Thionylchlorid wird im Vakuum durch Verdampfen verjagt, wobei das p Cyclopentylox5--benzoylchlorid als Öl zurück bleibt.

Zu einer unter Rückfluss erhitzten Lösung von 12 g 3-(2'-Methyl-piperi.dino)=propylalko- hol, gelöst in 70 ein' trockenem Benzol, wer den 17 g p-Cyclopentyloxy-benzoylchlorid innerhalb etwa einer halben Stunde zuge geben. Die Lösung wird nach der Bil dung des p-Cyclopentyloxy-benzoylchlorid- Additionsproduktes während ungefähr 1/2 Stunde unter R.ückfluss zum Sieden erhitzt, worauf gekühlt wird.

Das erhaltene 3-.(2'- Methy 1-piperidino)-propyl- p - cyclopentyloxy- benzoat-liydrochlorid wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Es wird aus Isopropanol durch Umkristallisieren weiter gereinigt. Das 3-(2'-Methyl - piperidino) -#propyl-p - cyclopen- tyloxy -benzoat-hy clrochlorid schmilzt bei 175 bis 1780 C.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines Benzoe- säureesters, nämlich des 3-(2'-Methyl=piperi- dino)-propyl-p-cyclopentyloxy-benzoates, wel ches ein beständiges, wasserunlösliches, bei Zimmertemperatur viskoses Öl ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: EMI0003.0044 mit einer Verbindung der Formel: EMI0003.0045 worin X und V bei der Umsetzung sich mit Ausnahme eines in einem von ihnen enthal tenen Sauerstoffatoms abspaltende Reste be deuten, umsetzt. UNTERANSPRÜCHE: 1.

Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass ein p-Cyclopentyl- oxy-benzoylhalogenid mit '3-(2' T3Zethyl pipc- ridino) propylalkohol umgesetzt wird. 2. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass p-@Cyclopentyloxy- benzoesäure mit einem 3-(2'-Methyl-piperi- dino)-propylhalogenid in einem Lösungsmit tel umgesetzt wird.

3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem inerten Lösungs mittel ausgeführt wird.. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Benzol ausgeführt wird. 5. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Isopropanol ausgeführt wird.