CH259962A

CH259962A - Verfahren zur Herstellung eines Diamins.

Info

Publication number: CH259962A
Authority: CH
Inventors: F Hoffmann- Aktiengesellschaft
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1946-12-26
Filing date: 1947-12-11
Publication date: 1949-02-15

Description

Verfahren zur Herstellung eines Diamins. Es wurde gefunden, dass Diamine der. Formel
EMI0001.0002
in welcher R, H oder 01-I, R1, H oder Methyl, Q Pheny 1 oder einen hydrierten Phenylkern und n Null oder 1 bedeuten, wobei mindestens ein n 1 sein soll, wertvolle therapeutische I'igenschaften aufweisen.

Die neuen Verbin dungen besitzen bei sehr niedriger Toxizität ausgeprägte Wirkungen auf den Blutdruck. Die Herstellung der Verbindungen gemäss Formel I kann sowohl durch katalytische Re duktion als auell durcb. katalytische Hydrie- rung der Imidazolone der Formel II oder deren acy lierten Derivaten und durch Hy dro- lysierung der so erhaltenen Imidazolidone der Formel III erfolgen,

wobei die Hy dro- lysierung entweder unter sauren oder alkali schen Bedingungen durchführbar ist. Zur Er läuterung der Reaktionen diene folgendes Re aktionssehema, in welchem R, R1 und n die gleiche Bedeutung wie oben haben:
EMI0001.0028
Auf diese Weise lassen sieh beispielsweise die folgenden Verbindungen der Formel I leicht herstellen 1- (3',4'- Dioxy-phenyl) -N=- methyl-äthylen- diamin.

1-(T- Oxy - phenyl) - N= - methy 1- äthylen- diamin. 1-Phenyl-N2-methyl-1,2-propandiamin. 1-(p-Oxy-phenyl)-1,2-propandiamin. 1-Cyclohexyl-1,2-propandiamin. 3-Phenyl-1,2-propandiamin. 3-Cyclohexyl-1,2-propandiamin. 3-Phenyl-3-oxy-1,2-propandiamin. 3-Cyclohexyl-3-oxy-1,2-propandiamin. 1-Phenyl-2,3-butandiamin. 1-Cyclohexyl-2,

3-butandiamin. 1-Phenyl-l-oxy-2,3-butandiamin und die Salze dieser Verbindungen mit Säuren, wie beispielsweise die Dihydrochloride oder Sulfate.

Die Imidazolone der Formel II, in welcher das n der (CO) ri Gruppe Null bedeutet, kön nen durch Umsetzen von Aryl-a-aminoalkyl- ketonen oder Aryl-a-alkylaminoalkyl-ketonen mit einem Alkalimetallcyanat leicht hergestellt werden, wobei der Phenylkern des Ketons substituiert oder unsubstituiert sein kann.

Die Imidazolone der Formel II, die eine (C 0) ä Bindung enthalten, in welcher n 1 bedeutet, können nach dem von Duschinsky und Dolan im Journal of the American Chemical Society 67 (1945), S. 2079, und 68 (1946), S. 2350, beschriebenen Verfahren gewonnen werden.

Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung eines Diaurins, welches dadurch gekennzeichnet. ist, dass 1-Methyl-4;-(3',4'a dioxy-phenyl) -2-imidazolon zu 1-Methyl-4-(3',4'-dioxy-phenyl)-2-imid- azolidon hydriert, diese Verbindung mit Benzylchlorid umgesetzt, das erhaltene 3',4'- Dibenzyloxy-Derivat zu- 1-(3',4'-Dibenzyloxy- phenyl)

-NZ-methyl-äthylendiaminhydrolysiert und diese Verbindung anschliessend entbenzy- liert wird. Als. Hydrieriuigskatalysator wird zweckmässigerweise ein Metall der Platin gruppe verwendet.

Die neue Verbindung, deren Dihydro- ehlorid aus farblosen Kristallen vom Schmelz punkt 202 bis 203 C (Zersetzung) besteht, soll als Arzneimittel verwendet werden. Beispiel: Eine Lösung von 24,0 g 3,4-Dioxy-phenyl- a-methylamino-acetophenon-hydrochlorid in 500 em3 Wasser wird mit einer Lösung von 18,0g (2 Mol) Kaliumeyanat in 50"0 em3 Wasser vermischt und während 11/2 Stunden am Rückflusskühler gekocht.

Die Mischung wird gekühlt und mit 100 cmä n-Salzsäure neutralisiert, worauf die abgeschiedenen, farblosen Kristalle von 1.-Methyl-4-(3',4'-di- oxy-phenyl)-2-imidazolon filtriert und mit 50 eng kaltem Wasser gewaschen werden; Schmelzpunkt 269 bis 271 C (im Vakuum). Das Rohprodukt, welches für die nächste Stufe verwendet wird, wird durch Umkristal- lisieren aus dem 200fachen Volumen Wasser und Trocknen bei 1100 C gereinigt.

Im Va kuum schmilzt die gereinigte Verbindung bei 276 bis 277 C. Eine Zugabe von Eisenchlorid gibt eine purpurne Färbung, welche nach Erhitzen ins Grüne übergeht.

Eine Mischung von 20,6 g 1-Methyl-4- (3',4'-dioxy-phenyl) -2-imidazolon,. 20 g feuch tem 3%igem Palladiumkatalysator (mit Es sigsäure gewaschen und vorhydriert) und 130 em3 Eisessig wird bei 31/2 Atü und Zim mertemperatur währendi 91/i Stunden hydriert. Die vom Katalysator abfiltrierte Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rück stand aus 25 em3 Wasser kristallisiert.

Da durch werden prismaförmige Nadeln des 1-Methyl-.4- (3',4'-dioxy-phenyl)-2-imidazo- lidons vom Schmelzpunkt 166,5 bis 167 C ge wonnen. Durch Umkristallisation aus dem 30fachen Volumen Wasser erhält man die reine Verbindung vom Schmelzpunkt 167 bis 168,5 C, die mit Eisenchlorid eine grüne Färbung gibt.

Eine Mischung von 30,6 g des Imidazo- lidons, 56 g Benzylchlorid, 36,5 g wasser freiem Kaliumcarbonat, 4,4 g Natriumjodid und 200 em3 99 7o igem Äthanol wird in einer mit einem Rührer, einem Rückflusskühler und einer Röhre zum Durchfliessenlassen von Kohlendioxyd versehenen Dreihälsflasche in einem auf 215 bis 220 C erhitzten ölbad ge rührt.

Nach 5 Stunden wird das überschüs sige Benzylchlorid durch Dampfdestillation entfernt. Der Benzyläther scheidet sich in Form eines öls ab, welches sich zu einer leicht gelblichen, kristallinen Masse verfestigt. Letztere wird mit n-Natriiunhydroxyd, in dem sie unlöslich ist, dann mit Wasser und Aceton gewaschen; Schmelzpunkt 125 bis 128 C.

Nach dem Umkristallisieren der Verbindung aus dem 10fachen Volumen Äthanol wird das 1-Methyl-4- (3',4'- dibenzyloxy-phenyl) -2-imid- azolidon in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 128 bis 129,5 C gewonnen. Die Verbindung zeigt keine Eisenchlorid- Reaktion.

Eine :Mischung von 4 g des erhaltenen benzylierten lmidazolidons, 22 g Natrium hydroxyd (gelöst in 22 ein' Wasser) und 100 cm' Äthanol wird unter Schütteln in einer Wasserstoffatmosphäre während 48 Stunden bei 120 C in einem mit rostfreiem Stahl aus geschlagenen Hochdruckautoklaven erhitzt. Die leicht gelbliche Misehung wird mit 30 ein' Wasser verdünnt und in Stiekstoffatmosphäre im Vakuum zu einem Volumen von 50 cm3 eingedampft.

Die -Mischung wird dann viermal mit 50 ein' Äther ausgezogen und der Extrakt über Kaliumhydroxyd getrocknet, filtriert und eingedampft.

Man erhält ein gelbliches Öl, das in 30 ein' li-Salzsäure gelöst wird. Die congosaure Lö sung wird zur Trockne eingedampft und der Riickstand in 25 em3 Methanol gelöst.

Durch allmähliche Zugabe von 100 em' Äther werden farblose Kristalle von 1-(3',4'-Dibenzyloxy- phenyl.) - N=- methyl - äthylendiamin - diliydro- chlorid erhalten, welche mit Aceton und Äther gewaschen werden; Schmelzpunkt 184 bis 185 C. Eine Umkristallisation durch Lösen in dem 7fachen Volumen Methanol und Aus fällen mit dem 50fachen Volumen Äther be- eInflusst den Schmelzpunkt nicht. Das Salz ist gut löslich in Wasser, jedoch unlöslich in organischen Lösungsmitteln.

Es weist keine Eisenchlorid-Reaktion auf.

Einer Suspension von 3 g feuchter, vor- Hydrierter 3 1/107 iger Palladiumkohle in 100 cm' :Methanol werden 4,35 g 1-(3',4'-Dibenzyloxy- phenyl) - N=- methyl - äthylendiamin - dihydro- chlorid zugesetzt.

Die Mischung wird bei Zim- lnertemperatur und unter atmosphärischem Druck hydriert, wobei 2 Mol Wasserstoff absor biert werden. Nach Zugabe von 1,0 em@ 8 n- äthylalkoholischer Salzsäure wird der Kataly sator abfiltriert und die Flüssigkeit unter Stickstoff, welcher zuvor gelöst wurde, im Vakuum verdampft.

Der Lösung des Rück standes in 6 cm' Methanol werden all mählich 6 em3 8n-alkoholische Salzsäure und 6 em3 Aceton zugesetzt, worauf die abge schiedenen Kristalle von 1 - (3',4'- Dioxy - phenyl) -N2- methyl - äthy lendiamin - dihydro- chlorid filtriert und mit Aceton gewaschen werden. Schmelzpunkt 201. bis 202 'C (Zers. ).

Nach dem Umkristallisieren durch Lösen im 20fachen Volumen kochendem Methanol und Ausfällen mit dem 10fachen Volumen äthyl- alkoholischer Salzsäure wird die gereinigte Verbindung vom Schmelzpunkt 202 bis 203 C (Zers.) gewonnen. Aus dem Dihydrochlorid kann die Base mittels Alkalien (z. B. wässriger Sodalösung) in Freiheit gesetzt werden; sie ist in überschüssiger Alkalilauge löslich.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur 13erstellung eines Diamins, dadurch gekennzeichnet, dass 1-Methyl-4- (3',4'-dioxy-plienyl)-2-imidazolon zu 1-Methyl- 4- (3',4'-dioxy-ph enyl) -2-imidazolidon hydriert, diese Verbindung mit Benzylchlorid umge setzt, das erhaltene 3',4'-Dibenzyloxy-Derivat zu 1-(3',4'-Dibenzyloxy-phenyl)

-N=-methyl- äthylendiamin hydrolysiert und diese Verbin dung anschliessend entbenzyliert wird. Das so erhaltene neue 1-(3',4'-Dioxy- phenyl)-N=-methyl-äthylendiamin bildet ein Dihydrochlorid in Form von farblosen, in Methanol löslichen Kristallen, welche bei 20'3 his 203"C unter Zersetzung schmelzen. UNTERANSPRUCH: Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung in Gegen wart eines Metalles der Platingruppe als Katalysator durchgeführt wird.