CH260996A

CH260996A - Verfahren zur Herstellung eines basischen Äthers eines p-substituierten Benzhydrols.

Info

Publication number: CH260996A
Authority: CH
Inventors: Ag J R Geigy
Original assignee: Ag J R Geigy
Priority date: 1947-09-12
Filing date: 1947-09-12
Publication date: 1949-04-15

Description


  Verfahren zur Herstellung eines basischen Äthers eines     p-substituierten        Benzhydrols.       Die     spasmoly    tische     -Wirkung    von Benz  hydryl-dialky     laminoalkyl-äthern    ist bekannt  (Schweizer Patent Nr. 240137). Ferner     wurde     der     Benzhydryl-dimethylaminoäthyl-äther    als       wirksamer        Histaminantaeonist    vorgeschlagen  (E. R..     Loew,    11. E. Kaiser, V. Moore,     Pharm.      &      Exper.        Therap.    83, 120 [19451).

   Diese  Verbindung ist jedoch relativ toxisch und  besitzt auch unerwünschte Nebenwirkungen.    Es wurde nun gefunden, dass Verbindun  gen der Formel  
EMI0001.0014     
    worin K     -CH@,        -OCH3    oder -Cl     bedeutet,       neben einer     ausgezeichneten        Antihistaminwir-          kung    eine     viel    geringere     Toxizität        und    da  durch eine grössere therapeutische Breite auf  weisen.  



  In der nachstehenden Tabelle sind die       Toxizitäten    (D.1. 50, i. v., Maus,     Kolonne    A)  und die     Antihistaminwerte    (verglichen am  überlebenden     Meerschweinchendarm,    der  Wert von     N-Phenyl-N-benzyl-N',N'-dimethyl-          äthylendiamin    zu 1 gesetzt, Kolonne B) der  bekannten Verbindung     Benzhydryl-dimethyl-          aminoäthyl-äther        (Nr.1)    und einigen Vertre  tern der neuen Verbindungsklasse (Nr.     2-4)     zusammengestellt und die therapeutische Breite  als Verhältnis D.1. 50 pro Wirkungseinheit  berechnet (Kolonnen C und D).

    
EMI0001.0034     
  
    A. <SEP> B <SEP> Therapeutische <SEP> Breite
<tb>  Ver- <SEP> Tox. <SEP> an <SEP> Antihist: <SEP> C <SEP> D
<tb>  20 <SEP> bindung <SEP> Formel <SEP> # <SEP> weissenMäusen <SEP> Wirksam- <SEP> D.1.50 <SEP> pro <SEP> bezogen
<tb>  intravenöse <SEP> keit <SEP> Wirkungs- <SEP> auf <SEP> Verb.
<tb>  Nr. <SEP> Applik.D.1.50 <SEP> Meer- <SEP> einheit <SEP> Nr.l
<tb>  in <SEP> mg/kg <SEP> schweinchen <SEP> mg/kg <SEP> als <SEP> Einheit
<tb>  <B>25</B> <SEP> 1. <SEP> O>CH-O-CH$-CHs-N <  <SEP> CH3 <SEP> 38 <SEP> 4,6 <SEP> 8,27 <SEP> 1
<tb>  CH:;

  
<tb>  CH3-0 <SEP> CH3
<tb>  2. <SEP> C#>CH-O-CHE-CHs-N <  <SEP> CH3 <SEP> 42,5 <SEP> 3,1 <SEP> 13,7 <SEP> <U>g</U>,<U>3'</U>27 <SEP> <U>7</U>=1,66
<tb>  C1  <B>30</B> <SEP> 0 <SEP> CH3 <SEP> <U>21 <SEP> 1</U>
<tb>  3. <SEP> >CH-O-CHq-CH,!-@T <  <SEP> 55 <SEP> 2,6 <SEP> 21,1 <SEP> <U>'</U> <SEP> = <SEP> <B>2,55</B>
<tb>  CH3 <SEP> <B>8,27</B>
<tb>  CHs <SEP> 0- <SEP> CH3
<tb>  <B>17,3</B>
<tb>  #<B>CH</B>-O-CHs-CHs-N <  <SEP> 51 <SEP> 2,95 <SEP> 17,3 <SEP> <U>'3</U> <SEP> = <SEP> 2,09
<tb>  CH3 <SEP> <B>8,27</B>         Die     p-substituierten        Benzhydryl-dimethyl-          aminoäthyl-äther    gemäss obiger Formel lassen  sich nach verschiedenen Verfahren herstellen.  



  Einerseits können reaktionsfähige Ester,  z. B. die     Halogenide,    der entsprechenden     p-          substituierten        Benzhydrole    in Gegenwart       halogenwasserstoffbindender    Mittel mit     Di-          methylaminoäthanol        zur        Umsetzung    gebracht  werden. Es lassen sich aber auch Metallver  bindungen von     p-substituierten        Benzhydrolen     mit reaktionsfähigen Estern von     Dimethyl-          aminoäthanol    zur Reaktion bringen.

   Vor  allem sind die Ester mit Halogenwasserstoff  säuren geeignet; doch können ebensogut solche  der     Arylsulfonsäuren    und dergleichen ver  wendet werden.     Als    Metallsalze der     p-substi-          tuierten        Benzhydrole    kommen insbesondere  die     Alkalisalze    in Betracht. Weiter lassen sich       p-substitiiierte        Benzhydrole    mit     Dimethyl-          aminoäthanol        in    Gegenwart von wasserbin  denden     Mitteln,    z.

   B.     konz.    Schwefelsäure,  mit oder ohne Zusatz katalytisch wirkender       Metallsalze,        veräthern.     



  Anderseits besteht eine weitere     Darstel-          langsmöglichkeit    darin, entsprechend     ver-          esterte        p-substituierte        Benzhydryl-äthyläther,     z. B.     p-substituierte        Benzhydryl-halogenäthyl-          äther,        mit        Dimethylamin    umzusetzen.

   Zur       Darstellung    der     Halogenäthyl-äther    verfährt  man     zweckmässig    so, dass man     p-substituierte          Benzhydröle    bzw. deren Salze oder deren  reaktionsfähige Ester auf     Äthylenhalogen-          hydrine    oder     Äthylendihalogenide    analog  obiger Beschreibung einwirken lässt und in  den .erhaltenen     Verbindungen    gegebenenfalls  vorhandene     Hydroxylgruppen    in bekannter  Weise durch Halogen ersetzt.  



  Durch     Anlagering    von     Alkyl-,        Alkylen-          oder        Aralkylhalogeniden,        Ary1sulfonsäure-          estern,        Dialkylsuliaten    usw. oder durch Ein  wirkung von geeigneten sauerstoffabgebenden  Mitteln entstehen aus den     p-substitiüerten          Benzhydryl    -     dimethylaminoäthyl    -     äthern    in  üblicher Weise wasserlösliche     quaternäre        Am-          monüunverbindimgen    oder Oxyde.

       Quaternäre     Verbindungen können auch durch Umsetzung  der     Benzhydryl-halogenäthyl-äther    mit Di-         methyl-alkyl-    oder     -aralky        laminen    erhalten  werden. Mit anorganischen oder organischen  Säuren entstehen gut wasserlösliche Salze.  



  Die neuen Verbindungen sollen therapeu  tische Verwendung finden.  



  Gegenstand vorliegenden Patentes ist nun  ein Verfahren zur Herstellung eines basischen  Äthers eines     p-substituierten        Benzhydrols.     Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,  dass man eine Verbindung der Formel  
EMI0002.0075     
    mit einer     Verbindung    der Formel  
EMI0002.0077     
         worie    X und Y zwei sich bei der Reaktion  mit Ausnahme eines in einem von ihnen ent  haltenen Sauerstoffatoms abspaltende Reste  bedeuten, umsetzt. Man kann z. B.

   Ester von       p-16fethoxy-benzhydrol        mit        Dimethylamino-          äthanol    zur Reaktion bringen oder man setzt  Metallverbindungen von     p-hlethoxy-benzhydrol     mit Estern von     Dimethylaminoäthanol    um.  Ferner kann man auch     p-Methoxy-benzhydrol          mit        Dimethylaminoäthanol        veräthern.     



  Die erhaltene neue     Verbindung,    der  p     -Methoxy    -     benzhydryl    -     dimethylaminoäthyl-          äther,    siedet unter 0,1 mm Druck bei 137 bis       ,139 .    Sie soll therapeutische     Verwendung     finden.  



       Beispiel   <I>1:</I>  21,4 Teile     p-l@2ethoxy-benzhydrol    werden  bei     20         portionenweise    in eine Suspension von  4 Teilen pulverisiertem     Natriumamid    in 200       Volumteilen        abs.    Benzol eingetragen. Nach  4 Stunden     Rühren    bei Zimmertemperatur  werden 12 Teile     Dimethylaminoäthylehlorid     zugefügt und 12 Stunden bei 40 , dann  Stunde bei     80     gerührt.

   Das Reaktionspro  dukt wird mit verdünnter Essigsäure mehr  mals ausgezogen, die vereinigten essigsauren  Auszüge in der Kälte mit     konz.    Natronlauge  alkalisch gestellt     und        ausgeäthert.    Die mit       konz.        P9ttaschelösung    gewaschenen Äther.-           auszüge    werden eingedampft und der Rück  s     tand        im        Vakuum        destilliert;        er        geht        unter     0,1 mm Druck bei 137 bis 139  über.

   Das  Chlorhydrat der Base     hydrolisiert    rasch.  



  <I>Beispiel 2:</I>  21,4 Teile     p-Methoxy-benzhydrol    werden  in 200     Volumteilen        Tetrachlorkohlenstoff    ge  löst und unter Rühren bei 30  9,1 Teile     Phos-          phortribromid    eingetropft. Nach Rühren über  Nacht wird     abdekantiert,    die     Tetrachlorkoh-          lenstofflösung    mit verdünnter     Natriumbicar-          bonatlösung    gewaschen Lind das Lösungsmittel  im Vakuum abgedampft.  



  Das rohe     Bromid    wird mit 50 Teilen     Di-          methylaminoäthylalkoliol    und 14 Teilen was  serfreier Pottasche 4 Stunden unter Rück  fluss und Rühren auf 130  erhitzt. Man ver  setzt das Reaktionsprodukt mit Wasser und  säuert in der Kälte mit     Essigsäure    an.

   Die  durch Ausschütteln mit Äther von Neutral  produkten befreite essigsaure Lösung wird  kalt mit     konz.    Natronlauge alkalisch gestellt  und     ausgeäthert.    Durch Eindampfen wird der  p -     Methoxy    -     benzhydryl    -     dimethylaminoäthyl-          äther    vom     Kpo,l;    143 bis 144  erhalten.  



  An Stelle eines Überschusses an     Dimethyl-          aminoäthanol    kann man diesen auch in     mola-          rer    Menge verwenden und überdies auf den  Zusatz von Pottasche verzichten.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines basischen Äthers eines p-substituierten Benzhydrols, da durch gekennzeichnet, dass man eine Verbin dung der Formel EMI0003.0037 mit einer Verbindung der Formel EMI0003.0038 worin X und Y zwei sich bei der Reaktion mit Ausnahme eines in einem von ihnen ent haltenen Sauerstoffatoms abspaltende Reste bedeuten, umsetzt. Die erhaltene neue Verbindung, der p -Methoxy - benzhy dryl - dimethylaminoäthyl- äther, siedet unter 0,1 mm Druck bei 137 bis 139 . UNTERMSPRI\CHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man ein Alkalisalz des p-blethoxybenzhy drols mit Dimethyl- a.minoäthylchlorid umsetzt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man ein p Methoxy-benzhydryl-halogenid mit Dimethyl- aminoätha.nol in Gegenwart eines halogen- wasserstoffbindenden Mittels umsetzt.