CH263423A

CH263423A - Verfahren zur Herstellung eines Dibenzopyran-derivates.

Info

Publication number: CH263423A
Authority: CH
Inventors: F Hoffmann- Aktiengesellschaft
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1940-08-13
Filing date: 1947-12-16
Publication date: 1949-08-31

Description

Verfahren zur Herstellung eines Dibenzopyran-derivates. Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung von 6"-Oxy-2,2,5'- trimet.hyl-4"-n-amyl-dibenzopyran, dadurch gekennzeichnet, dass man, ausgehend von 5-Acyloxy-5'-methyl-7-n-amyl-3,4-cyclohexeno- cumarin, einerseits ein Methylmagnesium- halogenid einwirken lässt -Lind das Reaktions produkt hydrolysiert und dass man ander seits dehydriert.

Bei der Einwirkung des Methy lmagnesium- halogenids und der nachfolgenden Hydrolyse wird der Carbony lsauerstoff in 2-Stellung des Cumarins durch zwei Methylgruppen ersetzt und ferner die 5-Acyloxygruppe in eine freie Oxygruppe umgewandelt.

Die Umsetzungen können in nachstehen den Reihenfolgen vorgenommen werden:
EMI0001.0021
Die Ausgangsverbindung, nämlich das 5-Acyloxy-5'-methyl-7-n-amyl-3,4-cyclohexeno- cumarin kann gewonnen werden durch Kon densation von Olivetol-monohydrat mit Me- thylcyclohexan - 3 - an -4- carbonsäureäthylester in Gegenwart von konzentrierter Schwefel säure und anschliessende Acylierung. Vorteil hafterweise wird die Acetylverbindung als Ausgangssubstanz

verwendet.

Das Verfahrenserzeugnis erwies sich als identisch mit Cannabinol. Auch das als Zwi schenprodukt erhaltene Tetrahydrocannabinol (6"- Oxy-2,2,5'-,trimethyl-4"-n-amyl-3',4',5',6'- tetrahydro-dibenzopyran) zeigt starke physio logische Wirkungen, wie sie für Haschisch charakteristisch sind.

Das Verfahrenserzeug nis soll als Arzneimittel Verwendung finden. BeispieZ'1: 5-Oxy-5'-methyl-7-n-amyl-3,4-cyclohexeno- cumarin wird mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin am Rückflusskühler erhitzt. Das erhaltene 5-Acetoxy-5'-methyl-7- n-amyl-3,4-cyclohexeno-cumarin bildet farb lose Prismen vom Schmelzpunkt 82 bis 830 C.

Eine Lösung von 44 Gewichtsteilen der ge nannten Verbindung in 600 Raumteilen Ani- sol wird bei Zimmertemperatur langsam einer Lösung von Methylmagnesitunjodid (aus 100 Gewichtsteilen Methyljodid und 17 Gewichts teilen Magnesium) in Anisol zugesetzt.

Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung während 8 Stunden auf dem Dampfbade er hitzt; es entsteht der Magnesiumjodidkomplex des 6"-Oxy-2,2,5'-trimethyl-4"-n-amyl-3',4',5', 6'-tetrahydro-dibenzopyrans. Die Mischung wird gekühlt und zur Hydrolyse des Kom plexes mit Eis und verdünnter Schwefelsäure versetzt, worauf das Anisol durch Dampf destillation entfernt wird.

Der Destillations- rückstand wird mit Äther ausgezogen und der Extrakt mit Natriumbicarbonat, Natriumbi- sulfit und schliesslich mit Wasser gut ge waschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 6" Oxy-2,2,5'-trimethyl-4"-n-amyl-3',4',5',6'-tetra- hydro-dibenzopyran als dickes, purpurfarbe nes Harz, welches unter einem Druck von 0,02 mm bei einer Badtemperatur von 165 bis 1750 C destilliert.

In einer Dosis von etwa 1 mg pro Kilo gramm zeigt diese Verbindung im Gayer-Test am Kaninchen (Arch. für exp. Pathologie und Pharmakologie, 128 [1928], Seite 312), die physiologische Wirkung des Haschisch.

6"- Oxy-2,2,5'-trimethyl-4"-n-amyl-3',4',5', 6'-tetrahydro-dibenzopyran wird mittels Essig säureanhydrid in Pyridin acetyliert. Das Ace tat wird in Form eines gelblichen Harzes er halten, welches ziemlich konstant bei etwa 140 bis 1450 C unter einem Druck von 10-3 mm destilliert.

0,5 Gewichtsteil dieses Erzeugnis ses wird während 30 Minuten bei 300 bis 3100C mit 0,25 Gewichtsteil Palladiumtier- kohle erhitzt, das Reaktionsprodukt wird mit Äther extrahiert und mit 5 % iger alkoholi scher Kalilauge hydrolysiert. Die Mischung wird in üblicher Weise zu einem bräunlichen Harz aufgearbeitet. Bei der Destillation des selben geht 0,3 Gewichtsteil der Hauptfrak tion, ein schwach gelbes Harz, unter einem Druck von 10-Imm bei l60 bis<B>1650C</B> über.

Diese Verbindung zeigt die gleichen Farb reaktionen wie Cannabinol, welches aus Ha schisch isoliert wurde. Zwecks Identifizierung werden 0,16 Gewichtsteil desselben in Pyri- dinlösung mit 0,23 Gewichtsteil p Nitro-ben- zoylchlorid während 3 Stunden unter Rück fluss erhitzt. Das p-Nitrobenzoat kristallisiert aus Alkohol in schwach gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 163 bis 1640 C; der Misch schmelzpunkt mit Cannabinol-p-nitrobenzoat zeigt keine Depression.

<I>Beispiel 2:</I> 0,7 Gewichtsteil 5-Acetoxy-5'-methyl-7-n- amyl - 3,4 - cyclohexeno - cumarin wird mit 0,4 Gewichtsteil Palladiumtierkohle während 30 Minuten auf 30.0 bis 3100 C erhitzt, wobei 100 Raumteile Gas entwickelt wer den (berechnet 98 Raumteile).

Das gebildete 5 -Acetoxy-5'-methyl-7-n-amyl-3,4-benzo-cuma- rin wird mit Äther extrahiert und mit alko holischer Kalilauge hydrolysiert. Das Hy- drolysat kristallisiert aus leicht siedendem Petroläther in farblosen Nadeln vom Sehmelz- punkt 187 C. Das Acetat wird durch Er hitzen mit Essigsäureanhydrid in Pyridin gewonnen und besteht nach Kristallisation aus Alkohol aus farblosen Nadeln vom Schmelz punkt 98 C.

Eine Lösung von 0,5 Gewichtsteil dieses Acetats in 20 Raumteilen trockenem Anisol wird langsam einer Lösung von Methylma- gnesiumjodid (aus 4 Gewichtsteilen Methyl- jodid und 0,5 Gewichtsteil Magnesium) in Anisol zugesetzt.

Nach Beendigung der Zu gabe wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden lang auf dem Dampfbad erhitzt; es entsteht der Magnesiumjodidkomplex des 6"-Oxy-2,2,5'- trimethyl-4"-n-amyl - dibenzopyran. Die Mi schung wird gekühlt, zur Hydrolyse des Kom plexes mit Eis und verdünnter Schwefelsäure versetzt, worauf das Anisol durch Dampf destillation entfernt wird. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert, mit Natriumbicarbonat, Natriumbisulfit und dann mit Wasser ge waschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Das Erzeugnis destilliert unter einem Druck von l0-3 mm bei 140 bis 1450 C als beinahe farbloses Harz (0,4 Gewichtsteil), welches die Eigenschaften von Cannabinol be sitzt.

In alkoholischer Lösung zeigt das syn thetische Material ein Absorptionsmaximum bei 2840 A (E=17 000) und ein Minimum bei 2510 A, während natürliches Cannabinol ein Maximum bei 2850 A (E=16 790) und ein Minimum bei 2500 A aufweist (siehe Jacob & Todd, J. C. S. [1940] Seite 649). Bei der Acetylierung der synthetischen Verbindung mit Essigsäureanhydrid in Pyridinlösung er hält man das Acetat, welches aus Alkohol in farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 75 bis 760 C kristallisiert.

Die Eigenschaften des Acetats können. nicht von denjenigen des Cannabinolacetats (Schmelzpunkt 750 C) aus Haschisch unterschieden werden, und der Mischschmelzpunkt zeigt keine Depression.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 6"-Oxy- , 2,2,5'-trimethyl-4"-n-amyl-dibenzopyran, da durch gekennzeichnet, dass man, ausgehend von 5-Acyloxy-5'-methyl-7-n-aniyl-3,4-cy clohexeno- cumarin, einerseits ein Methylmagnesiumhalo- genid einwirken lässt und das Reaktionspro dukt hydrolysiert und dass man anderseits de hydriert. LTIVTERANSPRüCHE 1.

Verfahren gemäss Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man auf 5-Aeyl- oxy -5'- methyl-7-n-amy 1-3,4-eyel ohexeno-cuma- rin ein Methylmagnesiumhalogenicl einwirken lä.sst, das Reaktionsprodukt hydrolysiert und das erhaltene 6"- Oxy - 2,2,5'- trimetliy 1-4"- n- ainyl-3',4',5',6'-tetrahydro-dibeiizopyraii dehy driert. 2.

Verfahren gemäss Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man 5 ..#eyloxy-5'- metliyl-7-n-amyl-3,4-c3-elohexeno-cuinarin de hydriert, auf das gebildete 5- Ac@-loxy-5'- nietliyl-7-n-amyl-benzo-cumarin ein Methyl- magnesiumhalogenid einwirken lässt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert. 3. Verfahren gemäss Patentansprueh, da durch gekennzeichnet, dass als Ausgangsver bindung das 5'-Acetoxy-5'-methyl-7-n-amyl- 3,4-e.yelohexeno-cumarin verwendet wird. 4.

Verfahren gemäss Patenta,nsprucli, da- dureh gekennzeichnet, dass als Methylmagne- siumhalogenid Methylmagnesiumjodid ver wendet wird.