CH266553A

CH266553A - Verfahren zur Herstellung von 12-Oxy-pregnan-3,20-dion.

Info

Publication number: CH266553A
Authority: CH
Inventors: Aktiengesellschaft Ciba
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1942-08-18
Filing date: 1942-08-18
Publication date: 1950-01-31

Description

Verfahren zur Herstellung von 12-Oxy-pregnan-3,20-dion. hs wurde gefunden, dass man zu 12-Oxy- pregnan-3,20-dion gelangen kann, wenn man Steroide der allgemeinen Formel
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worin R, und lt,, durch hydroly Bierende Mittel in Hydroxyl umwandelbare Gruppen und R;;

eine Methylengruppe, die durch aliphatische, aromatische oder hydroaromatische Reste sub stituiert sein kann, bedeuten, mit Carbon- säurederiv aten behandelt, die den Rest
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enthalten, anschliessend Halogenwasserstoff abspaltet, im Reaktionsprodukt die Gruppe R1 hydrolytisch in eine Hydroxylgruppe umwandelt, mit -Mitteln behandelt, die be fähigt sind, letztere in eine Ketogruppe über zuführen,

die konjugierten Doppelbindungen in der Seitenkette oxydativ aufspaltet und schliesslich hydrolysierende -Mittel einwirken lässt.

Ausgangsstoffe für das neue Verfahren sind darstellbar z. B. aus funktionellen Deri vaten, wie Estern,. Halogeniden oder Anhy- driden, der 1)esoxyeholsäure. Solche Carbon- säurederivate können mit magnesium- oder andern metallorganiselien Verbindungen, bei spielsweise 3#vlethyl-, Äthyl-,

Plienylmagne- sium-halogeniden umgesetzt und die erhal tenen tertiären Carbinole einer direkten oder indirekten 'Wasserabspaltung unterworfen werden.

Auf die Ausgangsstoffe werden in erster Stufe Carbonsäurederivate, die den Rest
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enthalten, einwirken gelassen, wie Derivate der Imide von Dicarbonsäuren, z.

B. N- Halogen-Succinimide, -Phthalimide, -Para- bansäuren, -Cy anursäuren, -Hydantoine oder =Barbitursäuren, ferner entsprechende Deri vate von primären oder sekundären Carbon- sä.ureamiden, wie von Aeetamid, Propionamid oder Diacetamid, oder von Carbonsäure-aryl- amiden, z.

B. von kernhalogenierten oder -nitrierten Aeetaniliden und Benzaniliden. Bei der so erfolgenden Halogenierung der -Iethylengruppe, die sieh in a-Stellung zur Doppelbindung im genannten Substituenten befindet, arbeitet man zweckmässig in inerten Lösungs- bzw. Verdünnungsmitteln, wie Tetra chlorkohlenstoff, Chloroform, Benzol, Cyelo- hexan, -Ietliylcyclohexan,

Äthyläther oder Bioxan.

Aus dein rohen oder gereinigten haloge- nierten Produkt wird Halogenwasserstoff ab gespalten, z. B. mit basischen Mitteln, wie mit Aminen, z. B. Collidin, Chinolin, Di- methy lanilin, Pyridin oder Cyclohexylamin, mit Alkali- oder Erdalkali-Hydroxyden oder -Carbonaten, mit Carbonsäure-Salzen,

wie fettsauren Alkalien oder fettsaurem Silber oder mit Alkoholen oder Phenolen. Die Ab spaltung von Halogenwasserstoff kann auch durch andere Massnahmen durchgeführt wer den, wie Erhitzen oder Evakuieren; es lassen sich diese Massnahmen auch mit einer Ver wendung der zuerst genannten Halogenwas serstoff abspaltenden Mittel kombinieren.

Im so erhaltenen Reäli:tionsprodukt wird die Gruppe R.1 durch Einwirkung hydrolysie- render Mittel, z. B. in an sich bekannter Weise, in eine Hy droxylgruppe umgewandelt und letztere in eine Ketogrtppe übergeführt. Hierzu dienen oxydierende bzw.

dehydrie rende Mittel, beispielsweise Chromsäure, Per manganate, Metallalkoholate oder -phenolate und Carbonylverbindungen (Austausch der Oxydationsstufen), Metallpulver unter der Einwirkung von Hitze und Vakuum. Die neue eingeführte Doppelbindung in der Sei tenkette wird nun oxy dativ aufgespalten, z.

B. mittels einer Verbindung des 6wertigen Chroms wie Chromsäure, Permanganat, Ozoni- sierung und Spaltung der Ozonide, Einwir kung von Peroxyden wie Benzopersäure, Phthalmonopersäure oder Wasserstoffsuper oxyd" vorteilhaft in Gegenwart von Osmiiun- tetroxy d,

und Spaltung der bei der Hydrolyse der Oxydringe oder durch direkte Anlagerung je zweier Hydroxylgruppen an die Doppel bindungen entstandenen Glykole, z. B. mittels Chromsäure, Bleitetraacetat oder Perjod- säure. Das so erhaltene Produkt wird schliess lich mit hydrolysierenden Mitteln behandelt.

Das bereits bekannte Verfahrensprodukt soll als Zwischenprodukt zur Herstellung von Arzneimitteln dienen. Beispiel: Zu einer siedenden Lösung von 10 Teilen _#123-3a-12-Diaeetoxy-24,24-diphenyl-cholen in 50 Teilen Tetrachlorkohlenstoff fügt man 4 Teile N-Bromsueeinimid und kocht 10 Minu ten.

Neun kühlt man, nutscht das überschüssige Bromsuccinimid sowie das gebildete Succin- imid ab und wäscht mit Tetr achlorkohlenstoff nach. Das erhaltene klare gelbe Filtrat wird hierauf mit 10 Teilen Dimethylanilin versetzt und der Tetrachlorkohlenstoff abdestilliert. Die zurückbleibende Lösung erhitzt man 10 Minnten lang zum Sieden und kühlt wieder ab.

Sie wird hierauf mit Äther verdünnt und das Dimethylanilin durch Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure und Wasser entfernt. Beim Eindampfen der getrockneten Lösung erhält man 10 'feile eines zum Teil kristalli sierenden Rückstandes.

Zur Abtrennung des unveränderten Aus- gangsmaterials wird der Rückstand in 100 Teilen Aceton gelöst und die Lösung in der Wärme unter Rühren mit. Wasser verdünnt. Die auskristallisierte Substanz wird nach dem Abkühlen abgenutscht, gewaschen und ge trocknet und so werden 7 Teile Ausgan,:s- material zurückerhalten, die ohne weiteres für einen folgenden Ansatz Vei-#ÄTendiin-@ fin den können. Das erhaltene Filtrat engt man ein und zieht mit Äther aus. Der Rückstand der ätherischen Lösung wird auf dem.

Wasser bad mit Acetanhydrid und Pyridin naeh- acetyliert. Durch nochmalige Behandlung mit wässerigem Aceton können weitere 0,6 Teile Ausgangsmaterial gewonnen werden.

Die Mutterlauge konzentriert man im Va kuum, extrahiert mit Äther und erhält beim Eindampfen dieser Ätherlösun- ein amorphe gelbes Pulver, das rohe J'@','3-3cc-12-Dineetoxy- 24,24-diplieny 1-choladien.

2,3 Teile dieser rohen Dienfraktion nimmt man in 40 Teilen Methanol auf und kocht. nach Zugabe einer Lösung von 0,:5 Teilen Kaliumearbonat in 2 Teilen Wasser während 3 Stunden am Rüekfluss. Innert. einigen Minui- ten tritt Lösung ein und nach 20 bis 30 Mi nuten beginnt das Verseifungsprodukt lang sam in fein kristalliner Form auszufallen. Es wird abgenutscht, mit wenig Äther gewaschen und getrocknet.

Dieses Dien=12-monoacetat bildet nach einmaligem Umkristallisieren aus Benzol feinste Nädelehen vom 1#'.22S bis 229 .

5,5 Teile dz0,z3-3v..-Oxy-12-acetoxy=24,24-di- phenyl-choladien löst man in 30 Teilen Chlo roform und 100 Teilen Eisessig und lässt innerhalb einer Stunde bei 15 bis 20 eine Lösung von 5 Teilen Cliromtrioxyd in 4 Tei len Wasser mitropfen. Nach 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und nach Zugabc von etwas Bisulfit mit Äther ausgeschüttelt. Die neutral gewaschene Lösung liefert nach dem Eindampfen ein rötliches Harr,,

aus dem man mittels dem Chlorid des Pyridiniuin-essigsätirehydrazids in an sieh be kannter Weise das alieyclische Keton ab trennt. Das so erhaltene 12-Acetoxy-preonan- 3,20-dion ist weitgehend rein. Es kristallisiert nach Zusatz von etwas Isopropyläther und weist nach dem Umkristallisieren aus Aceton den doppelten Schmelzpunkt 130 bis 731 bzw. 136 auf.

Zweistündiges Kochen mit metha- nolisclier Kalilauge führt. zum 12-Oxy - pregnan-3,20-clion vom F.182 bis 1ä4 .

Statt die Oxydation der IIy droxylgiutppe und die oxydative Aufspaltung der konju gierten Doppelbindungen gleichzeitig durch zuführen, können beide Reaktionen auch stu fenweise vorgenommen werden.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 12-Oxy- lire;,uan-.\1,20-dion, dadurch gekennzeichnet, dass nian Steroide der allgemeinen Formel EMI0003.0035 worin R., und R.= durch hydroly Bierende Mittel in Hydroxyl umwandelbare Gruppen und R;

eine Methylengruppe bedeuten, mit. Carbon- säurederivaten behandelt, die den Rest EMI0003.0043 enthalten, anschliessend Halogenwasserstoff abspaltet, im Reaktionsprodukt die Gruppe R,, hydrolytisch in eine Hydroxylgruppe um wandelt, mit Mitteln behandelt, die befähigt sind, letztere in eine Ketogruppe überzuTüh- ren, die konjugierten Doppelbindungen in der Seitenkette oxydativ aufspaltet und schliesslich hydrolysierende Mittel einwirken lässt.

UNT:ERAl\'SPRj1CHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass als Carbonsäure- derivat, das den Rest, EMI0003.0055 enthält, N-Brom-suceinimid verwendet wird. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Abspaltung von Ilalogenwasserstoff mit basischen Mitteln erfolgt. . Verfahren gemäss Unteranspruch 2, da- 3 3 durch gekennzeichnet., dass als basische Mittel Amine verwendet wird. 4.

Verfahren gemäss Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Umwandlung der Hydroxylgruppe in eine Ketogruppe und die oxydative Aufspaltung der konjugierten Doppelbindungen in der Seitenkette gleich zeitig erfolgt. 5. Verfahren gemäss Patentanspruch und Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet-, da.( zur Oxydation Chromsäure verwendet wird.