CH267113A - Verfahren zur Herstellung von 4-Oxy-7-chlor-chinolin. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 4-Oxy-7-chlor-chinolin.Info
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Description
Verfahren zur Herstellung von 4-Oxy-7-chlor-chinolin. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Oxy-7-chlor- chinolin.
4-Oxy-chinolinverbindungen, insbesondere jene vom Typus (I), die im carboeyclischen Ring des Chinolinringsy stems mindestens einen Substituenten (X) tragen, bilden eine wichtige Klasse von Zwischenpro dukten, die bei der Herstellung zahlreicher industrieller und pharmazeutischer Produkte verwendet werden. Zwischenprodukte dieses allgemeinen Typs (I) wurden bisher durch Kondensation eines kernsubstituierten Anilins, z.
B. des m-Chlor-anilins (II), mit Oxalessig- säureester (III) unter Bildung des entspre chenden Anils (IV) und durch nachfolgendes Cyclisieren des Anils zum kernsubstituierten 4-0xy-ehinolin-2-carbonsäureester (V) gewon nen.
Der erhaltene Ester wurde hierauf zur entsprechenden freien Säure (VI) umgewan delt und die Säure unter Bildung der Verbin dung (VII) decarboxyliert.
EMI0001.0023
EMI0001.0024
Obgleich diese Methode vermutlich zufrie denstellender ist als irgendeine andere, bisher für die Synthese von Verbindungen des all gemeinen Typus (I) bekannt gewordene Me- thode, so weist das in Frage stehende Ver fahren dennoch verschiedene Nachteile auf.
Einer der bedeutsamsten dieser Nachteile hat seinen Grund in der Tatsache, dass ausser der Ringschluissreaktion zwei weitere Stufen (das heisst die Hydrolyse und die Decarboxy- lierung) erforderlich sind, um die gewünschte Verbindung (VII) zu erhalten. Mindestens eine dieser Reaktionsstufen (Decarboxylie- rung) ist im allgemeinen schwer durchzufüh ren, und ausserdem sind die Ausbeuten oft sehr gering.
Es wurde nun gefunden, dass man 4-Oxy- chinoline direkt durch eine Ringschlussreak- tion erhalten kann, unter Vermeidung einer nachträglichen Decarboxylierung, und zwar ausgehend von leicht zugänglichen Ausgangs stoffen, nämlich von Aerylsäureestern vom, Typus (IX), worin Y entweder Wasserstoff oder ein oder mehrere Substituenten darstellt, oder von ihren isomeren Anilen (X) bzw. von Gemischen dieser Isomer en.
EMI0002.0023
Gemische von substituüerten Acrylsäure- estern und den entsprechenden Anilen lassen sich leicht nach verschiedenen Verfahren her- stellen, so kann man beispielsweise m-Chlor- anilin (XII) mit einem Formylessigsäure- ester (XIII) gemäss dem folgenden Schema kondensieren:
EMI0002.0035
Die Herstellung von Verbindungen der For mel (IX) oder (X) ist bekannt.
Gegenstand des Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung von 4-Oxy-7-chlor-chinolin, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Gemisch eines substituierten Acrylsäure- esters der Formel
EMI0002.0040
und des isomeren Anils der Formel
EMI0002.0043
worin R ein Alkylradikal bedeutet, in Lö sung in mindestens der zehnfachen Gewichts- menge eines hoch siedenden, inerten Lösungs mittels erhitzt.
Wird das Ausgangsmaterial als solches oder in Form einer verhältnismässig konzen trierten Lösung in einem hoch siedenden, iner- ten Lösungsmittel erhitzt, so erhält man nur teerige Produkte und bis-m-Chlor-phenylharn- stoff. Erfindungsgemäss wird deshalb minde stens die zehnfache, zweckmässig die zwanzig fache Gewichtsmenge an Lösungsmittel ver wendet.
Als Lösungsmittel wird bevorzugter weise Diphenyläther oder ein hoch siedender Kohlenwasserstoff verwendet.
Der Ringschluss lässt sich zweckmässig in der Weise bewirken, dass man das Ausgangs stoffgemisch in der zehn- bis fünfzehnfachen Gewichtsmenge Lösungsmittel löst. und die erhaltene Lösung langsam in eine ungefähr gleiche Menge Lösungsmittel einträgt, wel ches auf einer für die Durchführung des, Ringschlusses genügend hohen Temperatur (bei etwa 230 bis 270 C) gehalten wird.
In dem Mass wie die Ringschlussreaktion fort schreitet., lässt man zweekmässigerweise den während der Reaktion gebildeten Alkohol aus dem Reaktionsgemisch abdestillieren, wobei das Erhitzen bevorzugterweise so lange fort gesetzt wird, bis das Abdestillieren von Alko hol aufhört.
Hierauf kann das Reaktionsgemisch abge kühlt und das Ringschlussprodukt vom Lö sungsmittel abgetrennt werden.
Beispiel: Ein Gemisch von Isomeren der genannten Formeln kann durch Kondensieren von 1 Mol m-Chlor-anilin mit einem Mol Formylessig- säure-methylest.er erhalten werden. 10 g dieses Ausgangsstoffgemisches werden bei einer Tem peratur von 120 bis 125 C in 100 bis 150 cm' Diphenyläther (siehe Anmerkung 1) gelöst. Diese Lösung wird innert 15 bis 20 Minuten durch einen Tropftrichter und einen Luft kühler aus hitzebeständigem Glas in 100 cm' Diphenyläther, welcher heftig rückfliessend siedet, eingetragen.
Das Gemisch wird hier auf während weiterer 30 bis 60 Minuten rück fliessend erhitzt, bis kein Alkohol mehr aus dem obern Ende des Kühlers abdestilliert. Nach 40 bis 60 Minuten, vom Zeitpunkt des Eintragens des Anils an gerechnet, hat: sich eine feste Substanz gebildet (siehe Anmer kung 2).
Das Gemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert. Die festen Bestand teile werden mit Petroläther (90 bis l10 C) gründlich gewaschen. Dieses Produkt wird durch Umkristallisieren aus Wasser gereinigt, wobei man 4-Oxv-7-chlor-chinolin erhält. Eine kleine Menge des gewünschten Produktes wird ferner aus der Diphenylätherlösung durch Extraktion mit siedendem Wasser oder ver dünntem Natriumhydroxyd und nachfolgen der Neutralisation erhalten (siehe Anmerkung 3). Die Ausbeute an rohem Produkt beträgt. 60 %, die Ausbeute an gereinigtem Produkt 40 70 der theoretischen Menge.
Anmerkungen: 1. Ein Gemisch von Diphenyläther und Di- phenyl kann mit gleich guten Resultaten verwendet werden.
z. Bei einem der Versuche wurde dieses Pro dukt durch Filtrieren der (230 C) heissen Lösung isoliert. Dieses Produkt wog 0,4 bis 0,7 g und schmolz bei 320 bis 333 C. Es kann in warmem, verdünntem Natrium- hy droxy d gelöst und durch Neutralisieren mit verdünnter Salzsäure erneut gefällt werden.
3. Eine kleine Menge des Produktes bleibt in der Mutterlauge beim Umkristallisieren aus Wasser zurück. Diese Menge kann durch Verdampfen des Wassers gewonnen wer den.
Es ist. bekannt, dass bereits Versuche un ternommen worden sind, 4-Oxy-chinolinver- bindungen durch Ringschluss von Anilen oder Acrylaten vom Typus (IX) bzw. (X) herzu stellen. Soweit festgestellt werden konnte, führten diese Versuche nur zur Bildung von teerigen Reaktionsprodukten und bis-m-Chlor- pheny lharnstoff [siehe beispielsweise R.ubstow, J.
Gen. Chem. USSR 1, 1885-95 (1937); 9, 1517 (1939)]. Der Ringschluss unter Bildung von 4-Oxy-7-chlor-chinolin tritt nur dann ein, wenn die Ausgangsmaterialien von Typ (IX) bzw. (X) in Form von verdünnten Lösungen erhitzt werden.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 4-Oxy-7- chlor-chinolin der Formel EMI0003.0062 dadurch gekennzeichnet, dass ein Gemisch eines substituierten Acrylsäureesters der For mel EMI0004.0001 und des isomeren Anils der Formel EMI0004.0004 worin R ein Alkylradikal bedeutet, in Lö sung in mindestens der 10fachen Gewichts menge eines hoch siedenden, inerten Lösungs mittels erhitzt wird. UNTERANSPRÜCHE 1.Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man den bei der Ringschlussreaktion sich bildenden Alkohol während der Umsetzung aus dem Reaktions gemisch entfernt und das Erhitzen so lange fortsetzt, bis sich praktisch kein Alkohol mehr bildet. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine Temperatur von etwa 250 C erhitzt, den sich bildenden Alkohol aus dem Reaktionsgemiseh abdestilliert, das resultie rende Reaktionsgemisch abkühlt und hierauf den Endstoff daraus isoliert. 3.Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch ge kennzeichnet, dass das Lösungsmittel minde stens teilweise aus einem hoch siedenden Koh lenwasserstoff besteht. 4. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch ge kennzeichnet, dass als Lösungsmittel Diphenyl- äther verwendet wird.
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