AT230389B - Verfahren zur Herstellung von neuen Thioxanthen-Derivaten - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Thioxanthen-Derivaten 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thioxanthen-Derivaten der allgemeinen   Formel I :   
 EMI1.1 
 worin R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihren Säureadditionssalzen. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Thioxanthon der Formel II : 
 EMI1.2 
 mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel III : 
 EMI1.3 
 worin Me ein zweiwertiges Metall bedeutet und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, kondensiert, das Reaktionsprodukt hydrolysiert und aus den so erhaltenen Thioxanthenol-Derivaten der allgemeinen Formel IV : 
 EMI1.4 
 worin R obige Bedeutung hat, Wasser abspaltet.

   Die erhaltenen Verbindungen werden gegebenenfalls in ihre cis- und trans-isomeren Formen getrennt und/oder in ihre Säureadditionssalze überführt. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   Die allgemeine Formel I lässt erkennen, dass durch Äthylenisomerie die Bildung zweier Isomeren möglich ist. 



   Das Verfahren wird beispielsweise folgendermassen ausgeführt : Man überschichtet aktivierte Magnesiumspäne mit einem wasserfreien offenkettigen oder cyclischen Äther, z. B. Tetrahydrofuran, und lässt ein   N-Alkyl-3-halogen-tropan   zutropfen, wobei das Halogen, Chlor, Brom oder Jod in Frage kommt. 



   Die Aktivierung des Magnesiums erfolgt nach bekannten Methoden, z. B. mit Jod, Brom oder   HgCl2.   



  An Stelle von reinem Magnesium kann auch eine Magnesium-Kupfer-Legierung (nach Gilman) verwendet werden. 



   Die so bereitete Grignard-Lösung wird darauf mit Thioxanthon versetzt und das Reaktionsgemisch während mehrerer Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und der metallorganische Komplex mit wässeriger Ammoniumchloridlösung behandelt. Das ThioxanthenolDerivat wird in bekannter Weise isoliert und gereinigt. 



   Hierauf wird das Thioxanthenol-Derivat mit wasserentziehenden Mitteln, wie beispielsweise Acetanhydrid, Phosphoroxychlorid, Schwefelsäure, Polyphosphorsäure, bei erhöhter Temperatur zur Reaktion gebracht. Die Wasserabspaltung kann auch mit konz. Salzsäure bei Raumtemperatur ausgeführt werden. 



  Zur Isolierung des Endproduktes wird die Reaktionslösung, gegebenenfalls nach Entfernung des überschüssigen wasserentziehenden Mittels im Vakuum, auf Eis gegossen, mit einer Alkalihydroxydlösung alkalisch gemacht, und das Thioxanthen-Derivat mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform, extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird das Endprodukt nach bekannten Methoden isoliert, gereinigt und gegebenenfalls in seine cis- und transisomeren Formen getrennt   und/oder   gewünschtenfalls in Säureadditionssalze übergeführt. 



   Die   erfindungsgemäss   hergestellten Thioxanthen-Derivate sind bei Zimmertemperatur zähflüssig, amorph oder kristallin. Es sind basische Verbindungen, die mit Säuren bei Zimmertemperatur beständige Salze bilden und die gewünschtenfalls in ihre isomeren Formen getrennt werden können. 



   Die   erfindungsgemäss   hergestellten neuen Thioxanthen-Derivate sind auf Grund ihrer ausgezeichneten pharmakodynamischen Eigenschaften zur Verwendung als Heilmittel geeignet. Sie sind vor allem hochwirksame Antihistaminica, die sich durch besonders gute Verträglichkeit auszeichnen. Ferner weisen sie narkosepotenzierende, adrenolytische, sedative und antipyretische Wirkungen auf und können ausserdem auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Medikamenten Verwendung finden. 



   Das als Ausgangsmaterial zur Verwendung gelangende Thioxanthon wird hergestellt, indem man Thiosalicylsäure mit Phenylchlorid oder-bromid kondensiert und das Reaktionsprodukt mit Schwefelsäure konz. oder mit Thionylchlorid und Aluminiumchlorid cyclisiert. 
 EMI2.1 
   9- (Tropanyliden- 3') -thioxanthen.    a)   9- (Tropanyl-3')-thioxanthenol- (9).   



   In einer gut getrockneten Apparatur werden 7, 63 g Magnesiumspäne mit Tetrahydrofuran überschichtet und mit einem Jodkristall und einigen Tropfen Äthylenbromid angeätzt. Alsdann lässt man bei einer Ölbadtemperatur von   650 während 1   h langsam 50, 0 g 3-Chlortropan [Sdp. 105-105, 5  /21 mm Hg] zutropfen. Gleichzeitig wird noch die Differenz der vorgelegten Menge Tetrahydrofuran zu 350 cm3 zugetropft. Zur Vervollständigung der ziemlich langsam laufenden Grignard-Reaktion wird noch während 4 h bei 900 Ölbadtemperatur am   Rückfluss   gekocht. Das Ölbad wird dann auf 450 eingestellt und während zirka 1 h 44, 3 g Thioxanthon in Portionen eingetragen, wobei die Innentemperatur auf   500 steigt.   Anschliessend wird noch 1 h bei 650 Ölbadtemperatur weitergerührt.

   Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen in eine Mischung von 41 g Ammoniumchlorid, 165 g Eis und 165 cm3 Wasser eingerührt. 



  Die kristallin ausgefallene Substanz wird abfiltriert, ausgewaschen und getrocknet. Nach zweimaligem Kristallisieren aus abs. Äthanol erhält man das reine   9- (Tropanyl-3')-thioxanthenol- (9)   vom   Smp. 231-233 o.   b)   9- (Tropanyliden-3') -thioxanthen.   



   Ein Gemisch von   53, 9g 9- (Tropanyl-3')-thioxenthanol- (9)   und 227 cm3 Phosphoroxychlorid wird während 1 h bei 120   Ölbadtemperatur am   Rückfluss   gekocht. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf zirka      des Volumens eingeengt und auf 1400 cm3 Eiswasser gegossen. Durch Zugabe von zirka 100   cm3   konz. Natronlauge wird phenolphthalein-alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base mit insgesamt 600 cm3 Chloroform extrahiert. Nach dem Auswaschen mit 200 cm3 Wasser und dem Trocknen über Pottasche wird der Chloroformauszug im Teilvakuum eingeengt. Zur Reinigung wird der Eindampfrückstand in einer Lösung von 24 g Weinsäure und 850 cm3 Wasser bei zirka   400 gelöst   und von wenig Unlöslichem abfiltriert. Die Weinsäurelösung wird mit zirka 40 cm3 konz.

   Natronlauge phenolphthalein alkalisch gestellt und die kristallin ausgeschiedene Base abfiltriert. Nach zweimaligem Kristallisieren aus Aceton erhält man das reine   9- (Tropanyliden-3') -thioxanthen   vom Smp.   155-157 o.   



   Tartrat : Eine heisse Lösung von 11, 1 g der freien Base in 150 cm3 abs. Äthanol wird zu einer heissen Lösung von 5, 47 g Weinsäure in 70 cm3 abs. Äthanol gegossen. Das auskristallisierte Tartrat wird abfiltriert und getrocknet. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol 80% ig erhält man das reine   9- (Tropanyliden-3')-thioxanthen-tartrat   vom Smp.   225-2270.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Thioxanthen-Derivaten der allgemeinen Formel I : EMI3.1 worin R eine Alkylgruppe mit l-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Thioxanthon der Formel II : EMI3.2 mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel III : EMI3.3 worin Me ein zweiwertiges Metall bedeutet und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, kondensiert, das Reaktionsprodukt hydrolysiert und aus den so erhaltenen Thioxanthenol-Derivaten der allgemeinen Formel IV : EMI3.4 worin R obige Bedeutung hat, Wasser abspaltet, und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre cis- und trans-isomeren Formen trennt und/oder in ihre Säureadditionssalze überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel III verwendet werden, in denen R für die Methylgruppe steht.