CH269341A

CH269341A - Procédé de préparation d'un dérivé hémostatique stable de l'adrénochrome.

Info

Publication number: CH269341A
Authority: CH
Inventors: Societe Belge De L Azote Marly
Original assignee: Belge Produits Chimiques Sa
Priority date: 1943-11-29
Filing date: 1947-10-17
Publication date: 1950-06-30

Description


  Procédé de préparation d'un dérivé hémostatique     stahle    de     l'adrénochrome.       On sait que certains produits d'oxyda  tion de l'adrénaline     manifestent    une acti  vité pharmacodynamique et notamment hé  mostatique analogue à celle de l'adrénaline  même ou de ses dérivés, tel     l'adrénalone.     Parmi ces produits d'oxydation,     l'adréno-          chrome    ou     N-méthyl-3-hydroxy-2,3-dihydro-          5,6-quinone-indole    se distingue par son effi  cacité comme hémostatique à des doses ex  trêmement faibles (de l'ordre de par exemple       10--6    g chez le lapin)

   et par son action plus  rapide et aussi intense que celle de l'adré  naline. Par rapport à cette dernière, elle  présente même l'avantage de ne pas modifier  le     rythme    cardiaque et de ne provoquer  aucune     hypertension    ni hémorragies secon  daires. Grâce à ces propriétés;     l'adréno-          chrome    conviendrait donc pour de     nom-          breùses    applications thérapeutiques, par  exemple dans les interventions chirurgicales,  dans le traitement d'hémorragies internes,  etc. Malheureusement, sa très grande insta  bilité, en solution aqueuse ou alcoolique,  rend pour ainsi dire impossible son utilisa  tion en pratique médicale.  



       L'adrénochrome    se décompose en effet en  35 minutes en solution aqueuse d'un     pA    de  7,3, en 4 minutes en solution chlorhydrique à  19/o et en 10 secondes en solution     ammonia-          cale    à     1%.     



  Cette instabilité de     l'adrénochrome    est  attribuée, en ordre principal, à la fonction       duinonidue    du     noyau        benzénique    de sa molé-    cule. Aussi peut-on s'attendre, en bloquant  cette fonction     quinonique,    à obtenir une sta  bilisation plus ou moins marquée de     l'adré-          nochrome.     



  Considérant les     orthoquinones,    telles       l'adrénochrome,    comme des     dicétones,    la titu  laire a     expérimenté,    comme agents de blocage  de ladite fonction, des réactifs spécifiques des  cétones, en l'espèce plus particulièrement des  réactifs aminés, tels que les sels     d'hydroxyl     amine, de     semicarbazide,    de     phénylhydrazine     et de diverses     nitrophénylhydrazines.    Tous  ces réactifs se condensent aisément avec       l'adrénochrome,    en formant par substitution  d'un des atomes d'oxygène     quinoniques,

      les       monoximes,        semicarbazones,        phénylhydra-          zones    et     nitrophénylhydrazones    correspon  dantes. Elle a constaté que ces produits de       condensation,    beaucoup     moins    solubles que       l'adrénochrome    et faciles à obtenir, à l'état  pur, sous forme de cristaux, sont en effet  beaucoup plus réfractaires à toute transfor  mation on décomposition spontanée que       l'adrénochrome    même.

   Leurs solutions, même  très diluées,     dans    l'eau ou dans     d'autres    sol  vants, tels l'alcool     éthylique,    sont également  d'une grande stabilité. Elle a également  constaté que, malgré leur inertie chimique  relativement grande, ces solutions conservent,  dans une mesure plus ou moins prononcée  dans chaque cas, les facultés hémostatiques  précieuses des solutions     d'adrénochrome.     Toutefois,     l'expérimentation        clinique    de ces      différents dérivés de     l'adrénochrome    a mon  tré que dans la médication hémostatique  chez l'homme,

   .la     mono?eïnicfif"bâzorfé        dë'          l'adrénochrome    se     distingue        _particulièrement     par son efficacité beaucoup plus grande et  son     innocuité    pour l'organisme humain.  



  Les     effets    hémostatiques qu'elle produit  l'apparentent à tel point à     l'adrénochrome     qu'elle en constitue en quelque     sorte        une     forme     stabilisée,    rendant pratiquement possi  bles les applications thérapeutiques de celle-ci.  



  En conséquence, la présente invention a  pour objet un procédé de préparation de la       monosernicarbazone    de     l'adrénochrome.    Ce  procédé est caractérisé par le fait qu'on fait  réagir     l'adrénochrome    avec un sel de     semi-          carbazide.     



  L'exemple ci-dessous se réfère à une réa  lisation particulière dudit procédé.       Exemple:     On dissout dans 45 à 55 parties en poids  d'eau les cristaux rouges     d'adrénochrome     formés, de façon connue en soi, par oxyda  tion au moyen d'oxyde d'argent ou par tout  autre procédé d'oxydation équivalent à partir  de 1 partie d'adrénaline.  



  On ajoute à cette solution 2 parties d'acé  tate de sodium, dissous dans 2 à 3 parties  d'eau et 2 parties de chlorhydrate de     semi-          carbazide    dissous dans 2 à 3 parties d'eau.  On sépare par filtration le précipité formé,       consistant    en aiguilles     prismatiques    de cou  leur rouge orange et le     recristallise    dans de  l'alcool éthylique dilué. On obtient 0,30 à  0,40 partie en poids de     dihydrate    de     mono-          semiearbazone    de     l'adrénochrome,    fondant à       224'6    C     (corr.)    au bain de cire.  



  La     monosemicarbazone    de     l'adrénochrome     correspond à la. formule suivante-  
EMI0002.0033     
    <B>A</B> l'état anhydre, elle forme des paillettes  ou aiguilles prismatiques rouge orangé qui  sont peu solubles dans l'eau, solubles dans  les alcools méthylique et éthylique, la gly-         cérine,    la     pyridine    et insolubles dans l'éther,  le     dioxane,    le chloroforme, le     benzène    et       l'hnilè'.offioinale <      La -solution aqueuse     isotonisée    de la       simiearbazone    à     I    pour 10 000,

   de<B>pH= 77</B>  conservée par exemple en ampoules scellées,  est indéfiniment stable et peut être adminis  trée par voie sous-cutanée ou par voie intra  musculaire.  



  Injectée à la dose de 0,5     mg/cm3        une     heure avant une intervention chirurgicale,  elle réduit au maximum l'intensité et la  durée des hémorragies, sans produire d'ef  fets     nuisibles    ou toxiques.

Claims

REVENDICATION: Procédé de préparation d'un dérivé stable de l'adrénoehrome, doué de propriétés hé mostatiques, caractérisé en ce qu'on fait, réagir l'adrénochrome avec un sel de semi- carbazide. Après recristallisation, la monosemicar- bazone de l'adrénochrome anhydre forme des paillettes ou aiguilles prismatiques rouge orangé qui sont peu solubles dans l'eau,

solubles dans les alcools méthylique et éthylique, la glycérine, la. pyridine et inso lubles dans l'éther, le dioxane, le chloro forme, le benzène et l'huile officinale. Le di- hydrate de monosemicarbazone de l'adréno- chrome a un point de fusion de 9-24'6C (corr.) au bain de cire. SOUS-REVENDICATIONS 1.

Procédé suivant la revendication, ca ractérisé en ce que la réaction est effectuée en solution aqueuse, en présence d'acétate de sodium. 2. Procédé suivant la revendication et la sous-revendication 1, caractérisé en ce que le sel de seinicarbazide est- le chlorhydrate. 3. Procédé suivant la revendication, ca ractérisé en ce que la monosemicarbazone de l'adrénochrome est recristallisée dans l'alcool éthylique dilué.