CA1151067A - COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ANTIARYTHMIQUES A ACTION PROLONGEE DONT LE PRINCIPE ACTIF EST 1'.alpha.-/2-/BIS (1-METHYL ETHYL) AMINO (ETHYL) .alpha.-PHENYL 2-PYRIDINE ACETAMIDEOU L'UN DE SES SELS - Google Patents
COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ANTIARYTHMIQUES A ACTION PROLONGEE DONT LE PRINCIPE ACTIF EST 1'.alpha.-/2-/BIS (1-METHYL ETHYL) AMINO (ETHYL) .alpha.-PHENYL 2-PYRIDINE ACETAMIDEOU L'UN DE SES SELSInfo
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Abstract
L'invention concerne de nouveaux médicaments antiarythmiques à action prolongée, caractérisés en ce qu'ils renferment: a) 1'.alpha.-¢2-¢bis(1-méthyléthyl)amino!éthyl!-.alpha.-phényl 2-pyridine acétamide ou l'un de ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, b) un ester du glycérol et d'un acide gras renfermant de 10 à 22 atomes de carbone, c) une charge inerte dont la solubilité dans l'eau à température ambiante est comprise entre 0,2 g et 3 g au millilitre, et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
Description
9.151~ti 7 La présente invention concerne des mécidaments anti-arythmiques à action prolongée dont le principe actif est ~ 2- ~ is(l-méthyléthyl)amino~éthyl~-~-phényl 2-pyridine acétamide ou l'un de ses sels`, et les compositions les renfermant.
On sait que l'absorption des substances médicamenteuses par l'organisme est de durée et d'importance très variables selon les voies d'administration. Cette absorption permet dans le cas les plus favorables d'obtenir une activité rapide et qui peut durer quelques heures.
Pour étaler dans le temps cette activité, on a recours à divers artifices; d'un point de vue physique, on peut ainsi modifier la taille des particules de principe actif, enrober celui-ci ou l'incorporer au sein diune substance appropriée;
par ailleurs, on a imaginé des artifices chimiques tels que l'utilisation de résines échangeuses d'ions, ou la complexation.
Dans le domaine des anti-arythmiques, il est plus particulièrement utile d'obtenir des produits agissant de facon durable et dont l'action soit aussi constante que possible, puisque l'affection à traiter nécessite le plus souvent une thérapeutique ininterrompue pendant une longue période.
La demanderesse a découvert une nouvelle forme retard d'un médicament anti-arythmique connu, à savoir 1'~-~2- ~ is (l-méthyléthyl)aminoJéthy~ -phényl 2-pyridine acétamide et ses sels, tels que le phosphate, le chlorure, le bromure, l'éthylène disulfonate, l'acétate ou le sulfate acide de so-dium, décrits dans le brevet spécial de médicament n 2 ~85 M.
La présente invention a ainsi pour objet de nouveaux médicaments anti-arythmiques à action prolongée, caractérisés en ce qu'ils renferment:
a) 1'~-~2-fbis(l-méthyléthyl)amino~éthy ~ ~-phényl
On sait que l'absorption des substances médicamenteuses par l'organisme est de durée et d'importance très variables selon les voies d'administration. Cette absorption permet dans le cas les plus favorables d'obtenir une activité rapide et qui peut durer quelques heures.
Pour étaler dans le temps cette activité, on a recours à divers artifices; d'un point de vue physique, on peut ainsi modifier la taille des particules de principe actif, enrober celui-ci ou l'incorporer au sein diune substance appropriée;
par ailleurs, on a imaginé des artifices chimiques tels que l'utilisation de résines échangeuses d'ions, ou la complexation.
Dans le domaine des anti-arythmiques, il est plus particulièrement utile d'obtenir des produits agissant de facon durable et dont l'action soit aussi constante que possible, puisque l'affection à traiter nécessite le plus souvent une thérapeutique ininterrompue pendant une longue période.
La demanderesse a découvert une nouvelle forme retard d'un médicament anti-arythmique connu, à savoir 1'~-~2- ~ is (l-méthyléthyl)aminoJéthy~ -phényl 2-pyridine acétamide et ses sels, tels que le phosphate, le chlorure, le bromure, l'éthylène disulfonate, l'acétate ou le sulfate acide de so-dium, décrits dans le brevet spécial de médicament n 2 ~85 M.
La présente invention a ainsi pour objet de nouveaux médicaments anti-arythmiques à action prolongée, caractérisés en ce qu'ils renferment:
a) 1'~-~2-fbis(l-méthyléthyl)amino~éthy ~ ~-phényl
2-pyridine acétamide ou l'un de ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, -1- ~
~151C~7 b) un ester du glycérol et d'un acide gras renfermant de 10 à 22 atomes de carbone, c) une charge inerte dont la solubilité dans l'eau à température ambiante est comprise entre 0,2 g et 3 g au milli-litre.
L'ester du glycérol et d'un acide gras peut être un mono-, di-, ou triester de glycéryle, formé avec des acides gras renfermant de 10 à 22 atomes de carbone; on peut citer, par exemple, les mono-, di-, et tristéarates de glycéryle, les mono-, di-, et tripalmitates de glycéryle, les di- et trilaurates de glycéryle, les mono-, di- et tricaprates de glycéryle et les mono-, di-, et trimyristates de glycéryle. Ces esters peuvent être utilisés seuls ou en mélangeO
Les charges inertes dont la solubilité dans l'eau à
température ambiante est comprise entre 0,2 g et 3 g au milli-litre peuvent être, par exemple, des sels minéraux, tels que le chlorure de sodium, ou des sucres, tels que le saccharose, le lactose ou le glucose.
Parmi les médicaments, objet de la présente invention, on retient notamment les médicaments, caractérisés en ce qu'ils renferment le phosphate d'a-~2-~bis(l-méthyléthyl)amino~éthyl~-a-phényl 2-pyridine acétamide.
On retient parmi ceux-ci les médicaments, caractérisés en ce qu'ils renferment environ 60% à 80% d'a- ~ - ~ is(l-méthyl-éthyl)aminoJéthyl~-a-phényl 2-pyridine acétamide, 10% à 30%
d'un ester du glycérol et d'un acide gras renfermant de 10 à 22 atomes de carbone, et 2% à 12% d'une charge inerte dont la solubilité dans l'eau à température ambiante est comprise entre 0,2 g et 3 g au millilitre.
Parmi les médicaments, objet de la présente invention, on retient particulièrement ceux caractérisés en ce que l'ester du glycérol et d"ln acide yras renfermant de 10 à 22 atomes de 1~L5~7 carbone est le monostéarate de glycéryle.
On retient également ceux caractérisés en ce que la charge inerte a une solubilité dans l'eau à température ambiante comprise entre 1,5 g et 2,5 g au millilitre et, parmi ceux-ci, ceux caractérisés en ce que la charge inerte est constituée de saccharose.
Dans le cadre de la présente invention, on a aussi trouvé qu'il pouvait être avantageux d'ajouter aux trois compo-sants définis ci-dessus, un agent liant tel que la polyvinyl pyrrolidone et un lubrifiant.
La présente invention a ainsi également pour objet les médicaments tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce qu'ils renferment, en outre, de la polyvinyl pyrrolidone et un lubrifiant.
Le lubrifiant peut être, par exemple, le ~alc, l'acide-stéarique, les stéarates de zinc, de calcium ou d'aluminium, et de préférence, le stéarate de magnésium.
Le liant et le lubrifiant peuvent être ajoutés dans les proportions usuelles, par exemple, de 0,5% à 3% de chacun, et de préEérence de 0,5% à 1,5% de liant, et de 2% à 3% de lubrifiant.
Les médicaments tels que définis ci-dessus, sont doués de remarquables propriétés anti-arythmiques prolongées.
Ces propriétés sont illustrees plus loin dans la partie expe-rimentale.
En raison de ces propriétés, les médicaments, objet de la présente invention, peuvent être utilisés dans le trai-tement préventif des troubles du rythme, des rechutes d'arythmie, des rechutes de tachycardie paroxystique, ou dans le traitement curatif des extrasystolies auriculaires ou ventriculaires, de l'extrasystolie et du bigéminisme digitalique.
La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, ~5~7 le sujet traitc et l'affection en cause peut être, par exemple de 100 mg à 500 mg de phosphate d'~-~2-~bis(l-méthyléthyl)amino~
éthyl~-~-phényl 2-pyridine acétamide par prise, par voie orale chez l'homme, à raison d'une prise matin et soir.
Les médicaments, te]s que définis ci-dessus, sont obtenus par mélange, selon les techniques connues en elles~mêmes, des différents constituants, tels que définis ci-dessus.
L'invention a enfin pour objet les compositions pharma-ceutiques qui renferment au moins un médicament tel que décrit ci-dessus en association avec un excipient non toxique approprié.
Ces compositions sont destinées à la voie orale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en mé-decine humaine, comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.
Lors de la réalisation des compositions pharmaceutiques, telles que définies ci-dessus, on peut ajouter d'autres excipients habituellement utilisés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que la gomme arabique, l'hydroxyde d'aluminium, la silice colloldale, l'amidon, les conservateurs.
Il va être donné maintenant à titre non limitatif, un exemple de mise en oeuvre de l'invention.
EXEMPLE: Comprimés enrobés On a préparé des comprimés enrobés répondant à la formule:
- phosphate d'~-~2-fbis(l-méthyléthyl)amino~éthyl~-~-phényl 2-pyridine acétamide (phosphate de disopyramide)....................................... 322,5 mg ~0 - monostéarate de glycéryle........................... . 90,0 mg - sucre en poudre..................................... . 30,0 mg - polyvinyl pyrrolidone............................... .. 5,0 mg l~S~6~67 - stéarate de magnésium................................ 12,5 mg - enrobage (hydroxypropylméthyl cellulose, glucose, propyleneglycol)............................ 10,0 mg On mélange de façon homogène le phosphate d'~-~2-~bis (l-méthyléthyl)amino~éthylJ-~-phényl 2-pyridine acétamide, le monostéarate de glycéryle et le sucre, fait fondre le mélange aux environs de 65C, calibre sur un tamis les granulés obtenus, mouille lesdits granulés à l'aide d'une solution aqueuse de polyvinyl pyrrolidone, sèche, calibre à nouveau, ajoute le stéarate de magnésium puis passe sur machine à comprimer.
L'enrobage est effectué par pulvérisation d'une solution aqueuse d'un mélange d'hydroxypropylméthyl cellulose, de glucose et de propylène glycol et séchage simultané.
Etude clini~lJe de l'activite retard On a comparé chez l'homme les concentrations plasma-tiques en disopyramide, en fonction du temps, après administra-tion par voie orale de 2 gélules à 100 mg de disopyramide et de 1 comprimé de phosphate de disopyramide de l'exemple, cor-respondant à 250 mg de disopyramide base.
L'étude a porté sur 6 sujets de sexe masculin agés de 21 à 24 ans, en administration croisée.
Les prélèvements plasmatiques (10 ml à chaque fois) ont été effectués au temps 0 (juste avant l'administration) -0,5-1-1,-5-2-3-4-5-6-8-12-15-24-30-36-48 heures a~rès l'admi-nistration. Le dosage du produit est effectué par chromatogra-phie liquide haute pression, après extraction du plasma à
l'aide d'acétate d'éthyle.
Afin de pouvoir comparer directement les concentrations plasmatiques obtenues après l'administration étant donné que des doses différentes de disopyramide sont contenues dans les gélules et dans les comprimés, les concentrations ont été exprimées en pourcentage de la dose administrée par litre de plasma.
~5~6~
Les résultats obtenus sont les suivants:
a) Horaires de concentration maximum:
La concentration plasmatique maximum est atteinte en 2,58 heures pour la forme gélule et en 4,50 heures pour la forme compri~lé.
b) Quantité de principe actif atteignant la circulation générale:
On calcule la surface comprise entre la courbe repré-sentant la concentration plasmatique du produit testé en fonc-tion du temps et l'axe des abcisses. On obtient des résultats sensiblement identiques.
Gélules : 13,6 % de la dose 1 1. h Comprimés : 13,2 % de la dose 1 1. h 1 représente le volume plasmatique en litres.
h représente le temps en heures.
c) Temps de latence avant le début de l'action:
Gélules 0,34 h Comprimés : 0,29 h Conclusions:
___________ On peut ainsi constater un retard significatif de la résorption du produit dans la forme comprimé par rapport à
la forme gélule, étant donné que le pic de concentration maximum est plus tardif dans la forme comprimé.
Par ailleurs, la même quantité totale de principe ac tif atteint la circulatlon générale dans les formes comprimé
et gélule. Enfin, le principe actif apparait dans le plasma à des temps identiques.
Dans le cas des comprimés, on a donc bien affaire à
des médicaments à action prolongée.
~151C~7 b) un ester du glycérol et d'un acide gras renfermant de 10 à 22 atomes de carbone, c) une charge inerte dont la solubilité dans l'eau à température ambiante est comprise entre 0,2 g et 3 g au milli-litre.
L'ester du glycérol et d'un acide gras peut être un mono-, di-, ou triester de glycéryle, formé avec des acides gras renfermant de 10 à 22 atomes de carbone; on peut citer, par exemple, les mono-, di-, et tristéarates de glycéryle, les mono-, di-, et tripalmitates de glycéryle, les di- et trilaurates de glycéryle, les mono-, di- et tricaprates de glycéryle et les mono-, di-, et trimyristates de glycéryle. Ces esters peuvent être utilisés seuls ou en mélangeO
Les charges inertes dont la solubilité dans l'eau à
température ambiante est comprise entre 0,2 g et 3 g au milli-litre peuvent être, par exemple, des sels minéraux, tels que le chlorure de sodium, ou des sucres, tels que le saccharose, le lactose ou le glucose.
Parmi les médicaments, objet de la présente invention, on retient notamment les médicaments, caractérisés en ce qu'ils renferment le phosphate d'a-~2-~bis(l-méthyléthyl)amino~éthyl~-a-phényl 2-pyridine acétamide.
On retient parmi ceux-ci les médicaments, caractérisés en ce qu'ils renferment environ 60% à 80% d'a- ~ - ~ is(l-méthyl-éthyl)aminoJéthyl~-a-phényl 2-pyridine acétamide, 10% à 30%
d'un ester du glycérol et d'un acide gras renfermant de 10 à 22 atomes de carbone, et 2% à 12% d'une charge inerte dont la solubilité dans l'eau à température ambiante est comprise entre 0,2 g et 3 g au millilitre.
Parmi les médicaments, objet de la présente invention, on retient particulièrement ceux caractérisés en ce que l'ester du glycérol et d"ln acide yras renfermant de 10 à 22 atomes de 1~L5~7 carbone est le monostéarate de glycéryle.
On retient également ceux caractérisés en ce que la charge inerte a une solubilité dans l'eau à température ambiante comprise entre 1,5 g et 2,5 g au millilitre et, parmi ceux-ci, ceux caractérisés en ce que la charge inerte est constituée de saccharose.
Dans le cadre de la présente invention, on a aussi trouvé qu'il pouvait être avantageux d'ajouter aux trois compo-sants définis ci-dessus, un agent liant tel que la polyvinyl pyrrolidone et un lubrifiant.
La présente invention a ainsi également pour objet les médicaments tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce qu'ils renferment, en outre, de la polyvinyl pyrrolidone et un lubrifiant.
Le lubrifiant peut être, par exemple, le ~alc, l'acide-stéarique, les stéarates de zinc, de calcium ou d'aluminium, et de préférence, le stéarate de magnésium.
Le liant et le lubrifiant peuvent être ajoutés dans les proportions usuelles, par exemple, de 0,5% à 3% de chacun, et de préEérence de 0,5% à 1,5% de liant, et de 2% à 3% de lubrifiant.
Les médicaments tels que définis ci-dessus, sont doués de remarquables propriétés anti-arythmiques prolongées.
Ces propriétés sont illustrees plus loin dans la partie expe-rimentale.
En raison de ces propriétés, les médicaments, objet de la présente invention, peuvent être utilisés dans le trai-tement préventif des troubles du rythme, des rechutes d'arythmie, des rechutes de tachycardie paroxystique, ou dans le traitement curatif des extrasystolies auriculaires ou ventriculaires, de l'extrasystolie et du bigéminisme digitalique.
La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, ~5~7 le sujet traitc et l'affection en cause peut être, par exemple de 100 mg à 500 mg de phosphate d'~-~2-~bis(l-méthyléthyl)amino~
éthyl~-~-phényl 2-pyridine acétamide par prise, par voie orale chez l'homme, à raison d'une prise matin et soir.
Les médicaments, te]s que définis ci-dessus, sont obtenus par mélange, selon les techniques connues en elles~mêmes, des différents constituants, tels que définis ci-dessus.
L'invention a enfin pour objet les compositions pharma-ceutiques qui renferment au moins un médicament tel que décrit ci-dessus en association avec un excipient non toxique approprié.
Ces compositions sont destinées à la voie orale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en mé-decine humaine, comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.
Lors de la réalisation des compositions pharmaceutiques, telles que définies ci-dessus, on peut ajouter d'autres excipients habituellement utilisés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que la gomme arabique, l'hydroxyde d'aluminium, la silice colloldale, l'amidon, les conservateurs.
Il va être donné maintenant à titre non limitatif, un exemple de mise en oeuvre de l'invention.
EXEMPLE: Comprimés enrobés On a préparé des comprimés enrobés répondant à la formule:
- phosphate d'~-~2-fbis(l-méthyléthyl)amino~éthyl~-~-phényl 2-pyridine acétamide (phosphate de disopyramide)....................................... 322,5 mg ~0 - monostéarate de glycéryle........................... . 90,0 mg - sucre en poudre..................................... . 30,0 mg - polyvinyl pyrrolidone............................... .. 5,0 mg l~S~6~67 - stéarate de magnésium................................ 12,5 mg - enrobage (hydroxypropylméthyl cellulose, glucose, propyleneglycol)............................ 10,0 mg On mélange de façon homogène le phosphate d'~-~2-~bis (l-méthyléthyl)amino~éthylJ-~-phényl 2-pyridine acétamide, le monostéarate de glycéryle et le sucre, fait fondre le mélange aux environs de 65C, calibre sur un tamis les granulés obtenus, mouille lesdits granulés à l'aide d'une solution aqueuse de polyvinyl pyrrolidone, sèche, calibre à nouveau, ajoute le stéarate de magnésium puis passe sur machine à comprimer.
L'enrobage est effectué par pulvérisation d'une solution aqueuse d'un mélange d'hydroxypropylméthyl cellulose, de glucose et de propylène glycol et séchage simultané.
Etude clini~lJe de l'activite retard On a comparé chez l'homme les concentrations plasma-tiques en disopyramide, en fonction du temps, après administra-tion par voie orale de 2 gélules à 100 mg de disopyramide et de 1 comprimé de phosphate de disopyramide de l'exemple, cor-respondant à 250 mg de disopyramide base.
L'étude a porté sur 6 sujets de sexe masculin agés de 21 à 24 ans, en administration croisée.
Les prélèvements plasmatiques (10 ml à chaque fois) ont été effectués au temps 0 (juste avant l'administration) -0,5-1-1,-5-2-3-4-5-6-8-12-15-24-30-36-48 heures a~rès l'admi-nistration. Le dosage du produit est effectué par chromatogra-phie liquide haute pression, après extraction du plasma à
l'aide d'acétate d'éthyle.
Afin de pouvoir comparer directement les concentrations plasmatiques obtenues après l'administration étant donné que des doses différentes de disopyramide sont contenues dans les gélules et dans les comprimés, les concentrations ont été exprimées en pourcentage de la dose administrée par litre de plasma.
~5~6~
Les résultats obtenus sont les suivants:
a) Horaires de concentration maximum:
La concentration plasmatique maximum est atteinte en 2,58 heures pour la forme gélule et en 4,50 heures pour la forme compri~lé.
b) Quantité de principe actif atteignant la circulation générale:
On calcule la surface comprise entre la courbe repré-sentant la concentration plasmatique du produit testé en fonc-tion du temps et l'axe des abcisses. On obtient des résultats sensiblement identiques.
Gélules : 13,6 % de la dose 1 1. h Comprimés : 13,2 % de la dose 1 1. h 1 représente le volume plasmatique en litres.
h représente le temps en heures.
c) Temps de latence avant le début de l'action:
Gélules 0,34 h Comprimés : 0,29 h Conclusions:
___________ On peut ainsi constater un retard significatif de la résorption du produit dans la forme comprimé par rapport à
la forme gélule, étant donné que le pic de concentration maximum est plus tardif dans la forme comprimé.
Par ailleurs, la même quantité totale de principe ac tif atteint la circulatlon générale dans les formes comprimé
et gélule. Enfin, le principe actif apparait dans le plasma à des temps identiques.
Dans le cas des comprimés, on a donc bien affaire à
des médicaments à action prolongée.
Claims (8)
1. Nouveaux médicaments anti-arythmiques à action prolongée, caractérisés en ce qu'ils renferment:
a) l'.alpha.-[2-[bis(1-méthyléthyl)amino]éthyl]-.alpha.-phényl 2-pyridine acétamide ou l'un de ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, b) un ester du glycérol et d'un acide gras renfermant de 10 à 22 atomes de carbone, c) une charge inerte dont la solubilité dans l'eau à température ambiante est comprise entre 0,2 g et 3 g au milli-litre.
a) l'.alpha.-[2-[bis(1-méthyléthyl)amino]éthyl]-.alpha.-phényl 2-pyridine acétamide ou l'un de ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, b) un ester du glycérol et d'un acide gras renfermant de 10 à 22 atomes de carbone, c) une charge inerte dont la solubilité dans l'eau à température ambiante est comprise entre 0,2 g et 3 g au milli-litre.
2. Médicaments, selon la revendication 1, caractérisé
en ce qu'ils renferment le phosphate d'.alpha.-[2-[bis(1-méthyléthyl) amino]éthyl]-.alpha.-phényl 2-pyridine acétamide.
en ce qu'ils renferment le phosphate d'.alpha.-[2-[bis(1-méthyléthyl) amino]éthyl]-.alpha.-phényl 2-pyridine acétamide.
3. Médicaments, selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils renferment environ 60 % à 80 % d'.alpha.-[2-[bis(1-méthyl-éthyl)amino]éthyl-.alpha.-phényl 2-pyridine acétamide, 10 % à 30 %
d'un ester du glycérol et d'un acide gras renfermant de 10 à 22 atomes de carbone, et 2 % à 12 % d'une charge inerte dont la solubilité dans l'eau à température ambiante est comprise entre 0,2 g et 3 g au millilitre.
d'un ester du glycérol et d'un acide gras renfermant de 10 à 22 atomes de carbone, et 2 % à 12 % d'une charge inerte dont la solubilité dans l'eau à température ambiante est comprise entre 0,2 g et 3 g au millilitre.
4. Médicaments, selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisés en ce que l'ester du glycérol et d'un acide gras renfermant de 10 à 22 atomes de carbone est le monostéarate de glycéryle.
5. Médicaments, selon la revendication 1, caractérisés en ce que la charge inerte a une solubilité dans l'eau à tempé-rature ambiante comprise entre 1,5 g et 2,5 g au millilitre.
6. Médicaments, selon la revendication 5, caractérisés en ce que la charge inerte est constituée de saccharose.
7. Médicaments, selon la revendication 1 ou 3, carac-térisés en ce qu'ils renferment en outre, de la polyvinyl pyr-rolidone et un lubrifiant.
8. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment l'un au moins des médicaments, tels que définis à la revendication 1, 2 ou 3, en association avec un excipient non toxique approprié.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| FR79-31443 | 1979-12-21 | ||
| FR7931443A FR2471784A1 (fr) | 1979-12-21 | 1979-12-21 | Medicaments antiarythmiques a action prolongee dont le principe actif est le a/2-/bis (1-methylethyl) amino/ethyl/-a-phenyl-2-pyridine acetamide ou ses sels, ainsi que le procede de preparation de ces nouveaux medicaments et compositions les renfermant |
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- 1980-12-19 GB GB8040813A patent/GB2068226B/en not_active Expired
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| MKEX | Expiry |