CH270397A

CH270397A - Verfahren zur Herstellung eines neuen Barbitursäurederivats.

Info

Publication number: CH270397A
Authority: CH
Inventors: Incorporated Sharp Dohme
Original assignee: Sharp & Dohme Inc
Priority date: 1939-03-23
Filing date: 1947-08-04
Publication date: 1950-08-31

Description

Verfahren zur Herstellung eines neuen Barbitursäurederivats. Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Barbitursäurederivats der 5-Äthyl-5-(1-me- thyl-Ji-butenyl)-barbitursäure, welche die Struktyrformel
EMI0001.0006

CH3 <SEP> 0
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<tb> besitzt. <SEP> 0 Die neue Verbindung ist pharmakologisch als Sedativum, Hypnoticum und Schlaf mittel usw., oder, allgemeiner gesprochen, als schlafeinleitendes Mittel besonders wert voll.

Ausgedehnte klinische Untersuchungen haben erwiesen, dass das neue Barbitursäure- derivat im Vergleich zu vielen bekannten Barbitursäureverbindungen ein hohes thera peutisches Verhältnis (Verhältnis zwischen wirksamer Dosis und letaler Dosis) aufweist, ferner eine geringere Tendenz zur Herab setzung des Blutdruckes. Es besitzt ferner eine reinere narkotische Wirkung, das heisst es lähmt das höhere Nervenzentrum mehr und das Vegetative weniger und bewirkt selbst nach lang andauernder Verwendung keine Schädigung im Organismus.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung ist da durch gekennzeichnet, dass man einen Ester der Äthyl-(1-methyl-Jl-butenyl)-cyanoessig- säure mit Harnstoff kondensiert. und die entstandene Iminobarbitursäurehydrolysiert.

Die 5-Äthyl-5-(1-methyl-Jl-butenyl)-bar- bitursäure ist eine kristalline, bei 160 bis 162 C schmelzende Substanz.

Zweckmässig führt man die Kondensation in einem inerten Lösungsmittel, wie einem absoluten Alkohol, insbesondere in Äthyl- oder Isopropylalkohol, und in Gegenwart eines Alkalialkoholats als Kondensations mittel durch. Man kann auch dem als Lö sungsmittel zu verwendenden Alkohol ein Alkalimetall zusetzen, wobei ein Teil des Alkohols in Alkoholat umgewandelt wird. Beispiel 1. 6,9 Teile Natrium werden in einem mit Rückflusskühler versehenen Gefäss in 100 Tei len absolutem Äthylalkohol gelöst.

Nach Auflösung des Natriums werden 9,6 Teile Harnstoff und 20,9 Teile des Äthylesters der Äthyl-(1-methyl-J,-butenyl)-cyanoessigsäure zugegeben. Die Mischung wird 12 Stun den unter Rückfluss gekocht, wonach man den Alkohol durch Vakuumdestillation ent fernt und den Rückstand in100 Teilen Wasser löst. Die erhaltene Lösung wird drei mal mit je 25 cm' Äther extrahiert. Aus dem Ätherextrakt wird das als Nebenprodukt entstandene Nitril durch Auswaschen mit Wasser, Verdampfen des Äthers und Destil lation gewonnen.

Die vereinigten wässrigen Lösungen, die die 5-Äthyl-5-(1-methyl-di butenyl)-4-imino-barbitursäure enthalten, werden mit konzentrierter Salzsäure kongo sauer gemacht und die Mischung mit dem gleichen Volumen konzentrierter Salzsäure versetzt.

Die Lösung wird dann eine Stunde am Rückfluss gekocht, um die Iminoverbin- dung zu hydrolysieren. Die 5-Äthyl-5-(1-me- thyl-di butenyl)-barbitursäure kristallisiert beim Abkühlen aus. Sie wird abfiltriert und zweimal mit je 25 Teilen Eiswasser ausge waschen. Man erhält so 8 Teile Rohprodukt (Ausbeute 35 %).

Nach zweimaligem Umkri- stallisieren aus 50 %igem Alkohol beträgt die Ausbeute an gereinigtem Produkt 6,5 Teile (29%). Sein Schmelzpunkt ist 160-162 C. Beispiel 2.

In einem mit Rückflusskühler mit Trock- nungsrohr versehenen Gefäss löst man 46 Teile Natrium in 1000 Teilen absolutem Isopropylalkohol. Nach beendigter Lösung werden 96 Teile Harnstoff (bei 100 C ge trocknet) und 209 Teile des Äthylesters der Äthyl- (1-methyl-dl-butenyl)-cyanessig- säure zugegeben. Die Mischung wird im Ölbad 12 Stunden bei 105 C am Rückfluss erhitzt.

Sie wird dann leicht abgekühlt und der Iso- propylalkohol im Vakuum entfernt, indem man einen Destillationsaufsatz verwendet und auf dem heissen Wasserbad erhitzt. Der Rückstand wird in 1000 Teilen Wasser gelöst und zweimal mit je 100 Teilen Äther extra hiert. Die Ätherextrakte werden zweimal mit je 50 Teilen Wasser gewaschen. Die an fallenden wässrigen Lösungen werden ver einigt und mit konzentrierter Salzsäure kongosauer gemacht.

Die Lösung wird in ein mit Destillations- aufsatz versehenes Gefäss gebracht und ein gleiches Volumen konzentrierter Salzsäure zugegeben. Dann wird zwei Stunden gekocht, um die Iminoverbindung zu hydrolysieren. .Während des Kochens destilliert etwa ein Viertel des ursprünglichen Volumens ab, wo durch etwa vorhandener Äther und Alkohol entfernt werden und eine Salzsäurekonzen- tration von 20 % gesichert wird.

Nach 10 bis 30 Minuten scheidet sich die 5-Äthyl-5-(1- methyl-J1- butenyl)-barbitursäure aus. Die Mischung wird gekühlt, filtriert und das ab getrennte Produkt zweimal mit je 100 Teilen Eiswasser gewaschen.

Man erhält etwa 116 bis 121 Teile Rohprodukt (Ausbeute 52-54%). Nach Umkristallisieren aus 600 Teilen 50 %- igem Alkohol erhält man 105-110 Teile der 5-Äthyl-5-(1-methyl-d,- butenyl)-barbi- tursäure; Schmelzpunkt 160-162 C (Aus beute 47-49%).

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 5-Äthyl- 5-(1-methyl-dl-butenyl)-barbitursäure, da durch gekennzeichnet, dass man einen Ester der Äthyl-(1-methyl-dj- butenyl)-cyanoessig- säure mit Harnstoff kondensiert und die erhaltene Iminobarbitursäure hydrolysiert. Die neue Verbindung ist kristallin und schmilzt bei 160-162 C. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man die Konden sation in einem inerten Lösungsmittel durch führt. 2.

Verfahren nach Unteranspruch 1, da durch gekennzeichnet, dass das Lösungs mittel ein absoluter Alkohol ist. 3. Verfahren nach Unteranspruch 1, da durch gekennzeichnet, dass man die Konden sation ausserdem in Gegenwart eines Alkali- alkoholats durchführt. 4. Verfahren nach Unteranspruch 1, da durch gekennzeichnet, dass das Lösungs mittel absoluter Isopropylalkohol ist. 5. Verfahren nach Unteranspruch 1, da durch gekennzeichnet, dass das Lösungs mittel absoluter Äthylalkohol ist.