CH273250A

CH273250A - Process for the preparation of a new derivative of p-amino-salicylic acid.

Info

Publication number: CH273250A
Authority: CH
Inventors: Hans Dr Suter; Zutter Hans; Widler Hans
Original assignee: Cilag Ag
Priority date: 1949-02-14
Filing date: 1949-02-14
Publication date: 1951-01-31

Description

       

  Verfahren zur Herstellung eines neuen Derivates der     p-Amino-salieylsäure.       Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur  Herstellung der     2-Oxy-4-amino-5-jod-benzoe-          säure    der Formel  
EMI0001.0004     
    Es wurde gefunden, dass diese Verbindung  eine überraschend gute Wirksamkeit gegen  Mikroorganismen, insbesondere gegen säure  feste Bakterien, entfaltet. Die neue Verbin  dung soll zu therapeutischen Zwecken, ferner  auch als Zwischenprodukt Verwendung fin  den.

   Als Therapeutikum kann man sie zum  Beispiel     peroral    verabreichen;     zia    Injektionen  oder zu     Instillationen    eignen sich vor allem  die Lösungen der     Alkalisalze    und der Salze  mit organischen Basen.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist da  durch gekennzeichnet, dass man auf     4-Amino-          2-oxy-benzoesäure    ein jodierendes Mittel ein  wirken lässt.  



  Das     Jodierungsmittel    kann in Gegenwart  von     Jodüberträgern    einwirken gelassen. wer  den. Als     Jodüberträger    eignen sich zum Bei  spiel     N-Chlorverbindungen,    wie Chloramin T,       N-Chlor-        resp.        N,N'-Dichlor-harnstoff,    und    Alkali-     resp.        Erdalkalihypochlorite.    Als     Jodie-          rungsmittel    hat sich u. a. Jodchlorid als ge  eignet erwiesen.  



  Die     Jodierung    wird     zweckmässig    ih Gegen  wart eines Lösungsmittels, z. B. in Eisessig,  Chloroform, Schwefelkohlenstoff oder in wäs  seriger mineralsaurer     resp.    alkalischer     Lösung          vorgenommen.    Das Verfahrensprodukt, die     2-          Oxy-4-amino-5-jodbenzoesäure,    bildet farblose  Nadeln, die bei 1500 unter Zersetzung schmel  zen. Die neue     Verbindung    ist in Äther,     Ätha-          nol,    Aceton und verdünnten Alkalien löslich;  in Wasser, Benzol und Chloroform ist sie  schwer löslich.

   Der     Methylester    schmilzt bei  154 bis 1550.  



  <I>Beispiel 1:</I>  36,8 g     4-Amino-2-oxy-benzoesä-Lire,    gelöst  in 600     em3        8o/oiger        Perchlorsäure,    werden bei  00 und unter kräftigem Rühren, tropfenweise  mit 32,2     cm3    einer salzsauren     Jodchlorid-          lösung    (enthaltend 78,7 g Jod in 100     ems)    ver  setzt. Die während des Eintropfens entstan  dene bräunliche Fällung wird     abgesogen        -Lund     in Äther aufgenommen.

   Die Ätherlösung wird  mit     Natriumthiosulfatlösung    geschüttelt, ge  trocknet und so lange unter Kühlung auf 01  mit gasförmiger Salzsäure behandelt, bis kein  Niederschlag mehr erscheint. Der Nieder  schlag, bestehend aus reinem     2-Oxy-4-amino-          5-jod-benzoesäure-chlorhydrat,    wird abgeso-      gen, in verdünnter wässeriger     Natriumbicar-          bonatlösinmg    aufgenommen, die Lösung fil  triert und im Filtrat die freie Säure mit  Ameisensäure wieder gefällt. Man erhält so  die     2-Oxy-4-amino-5-jod-benzoesäure    als farb  loses Pulver, das bei 144  unter Zersetzung  schmilzt.

   Durch Umkristallisation aus ver  dünntem Äthanol gewinnt man die neue Ver  bindung in farblosen Nadeln, die     bei.    1500  unter Zersetzung schmelzen. Sie ist löslich in  Äther, Äthanol, Aceton und verdünnten     Al-          kalien,    schwer löslich in Wasser, Benzol und  Chloroform. Der     Methylester    schmilzt bei 154  bis 1550.    <I>Beispiel 2:</I>    175 g     4-Amino-2-oxy-benzoesäure,    40 g Na  tronlauge, 166 g     Kaliumjodid    und 281 g Chlor  amin T werden in 4 Liter Wasser, gelöst. In  diese Lösung     wird    unter     Kühlen    und kräf  tigem Rühren bis zur stark sauren Reaktion  verdünnte Schwefelsäure eingetropft.  



  Die entstandene graue Fällung wird  gesogen, mit Wasser gut gewaschen und in       verdünnter        Natriumbicarbonatlösung    aufge  nommen. Das unlösliche     Toluolsulfonamid     wird abgetrennt und aus der Lösung mit  Ameisensäure die     2-Oxy-4-amino-5-jod-benzoe-          säure    gefällt. Diese wird durch Aufnehmen in  Äther und Fällen mit Salzsäure als Chlor  hydrat analog .der in Beispiel 1 angewendeten  Arbeitsweise gereinigt.

      <I>Beispiel 3:</I>  Zu einer wässerigen Lösung des Natrium  salzes der     p-Amino-salicylsäure    und der äqui  valenten Menge     Kaliumjodid    und     Natrium-          hypochlorit    wird unter Kühlung und starkem  Rühren verdünnte Schwefelsäure eingetropft.  Die ausgefallene, bräunlich     gefärbte        2-Oxy-4-          a.mino-5-jod-benzoesäure    wird abgesaugt und  nach der in Beispiel 1 angegebenen Methode  gereinigt. Man erhält die neue Verbindung so  in guter Ausbeute und Reinheit. Die neue  Säure kann auch in Form ihrer Salze, z. B.  ihrer Salze mit Alkalien oder Erdalkalien  oder mit organischen Basen, isoliert werden.



  Process for the preparation of a new derivative of p-amino-salicic acid. The invention relates to a process for the preparation of 2-oxy-4-amino-5-iodo-benzoic acid of the formula
EMI0001.0004
    It has been found that this compound has a surprisingly good activity against microorganisms, in particular against acid-resistant bacteria. The new compound is intended to be used for therapeutic purposes and also as an intermediate product.

   As a therapeutic agent, it can be administered orally, for example; For injections or instillations, solutions of alkali salts and salts with organic bases are particularly suitable.



  The process according to the invention is characterized in that an iodizing agent is allowed to act on 4-amino-2-oxy-benzoic acid.



  The iodizing agent can be allowed to act in the presence of iodine carriers. will. As iodine carriers, for example, N-chlorine compounds such as chloramine T, N-chlorine, respectively. N, N'-dichlorourea, and alkali, respectively. Alkaline earth hypochlorites. As an iodizing agent has u. a. Iodine chloride proved to be suitable.



  The iodination is expedient ih against a solvent, z. B. in glacial acetic acid, chloroform, carbon disulfide or in wäs seriger mineral acid, respectively. alkaline solution. The product of the process, 2-oxy-4-amino-5-iodobenzoic acid, forms colorless needles which melt at 1500 with decomposition. The new compound is soluble in ether, ethanol, acetone, and dilute alkalis; it is sparingly soluble in water, benzene and chloroform.

   The methyl ester melts at 154-1550.



  <I> Example 1: </I> 36.8 g of 4-amino-2-oxy-benzoesä-lire, dissolved in 600 em3 8o / o perchloric acid, are added dropwise with 32.2 cm3 at 00 and with vigorous stirring hydrochloric iodine chloride solution (containing 78.7 g iodine in 100 ems). The brownish precipitate produced during the dropping in is sucked off and taken up in ether.

   The ether solution is shaken with sodium thiosulphate solution, dried and treated with gaseous hydrochloric acid while cooling to 01 until no more precipitate appears. The precipitate, consisting of pure 2-oxy-4-amino-5-iodo-benzoic acid chlorohydrate, is sucked off, taken up in dilute aqueous sodium bicarbonate solution, the solution filtered and the free acid precipitated in the filtrate with formic acid . The 2-oxy-4-amino-5-iodo-benzoic acid is thus obtained as a colorless powder which melts at 144 ° C. with decomposition.

   Recrystallization from diluted ethanol gives the new connection in colorless needles, which at. 1500 melt with decomposition. It is soluble in ether, ethanol, acetone, and dilute alkalis, and sparingly soluble in water, benzene, and chloroform. The methyl ester melts at 154 to 1550. <I> Example 2: </I> 175 g of 4-amino-2-oxy-benzoic acid, 40 g of sodium hydroxide solution, 166 g of potassium iodide and 281 g of chloramine T are dissolved in 4 liters of water, solved. Dilute sulfuric acid is added dropwise to this solution while cooling and stirring vigorously until it becomes strongly acidic.



  The resulting gray precipitate is sucked off, washed well with water and taken up in dilute sodium bicarbonate solution. The insoluble toluenesulfonamide is separated off and 2-oxy-4-amino-5-iodo-benzoic acid is precipitated from the solution with formic acid. This is purified analogously to the procedure used in Example 1 by taking up in ether and precipitating with hydrochloric acid as chlorine hydrate.

      <I> Example 3: </I> To an aqueous solution of the sodium salt of p-amino-salicylic acid and the equivalent amount of potassium iodide and sodium hypochlorite, dilute sulfuric acid is added dropwise with cooling and vigorous stirring. The precipitated, brownish 2-oxy-4-a.mino-5-iodo-benzoic acid is filtered off with suction and purified according to the method given in Example 1. The new compound is thus obtained in good yield and purity. The new acid can also be in the form of its salts, e.g. B. their salts with alkalis or alkaline earths or with organic bases are isolated.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of a new derivative of p-amino-salicylic acid, characterized in that an iodizing agent is allowed to act on 4-amino-2-oxybenzoic acid. The 2-oxy-4-amino-5-iodobenzoic acid thus obtained forms colorless needles which melt at 1500 with decomposition; it is soluble in ether, ethanol, acetone and dilute alkalis, and sparingly soluble in water, benzene and chloroform. Your methyl ester melts at 154-1550.

SUBClaim: Method according to claim, characterized in that iodine chloride is used as iodizing agent.