CH275968A - Verfahren zur Herstellung von Chloramphenicol. - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Chloramphenicol.

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CH275968A
CH275968A CH275968DA CH275968A CH 275968 A CH275968 A CH 275968A CH 275968D A CH275968D A CH 275968DA CH 275968 A CH275968 A CH 275968A
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F Hoffmann- Aktiengesellschaft
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Hoffmann La Roche
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    • C07C237/00Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated

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Description


  Verfahren zur Herstellung von     Chloramphenicol.     
EMI0001.0002     
  
    Die <SEP> vorliegende <SEP> Erfindung <SEP> betrifft <SEP> ein
<tb>  Verfahren <SEP> zur <SEP> Herstellung <SEP> von <SEP> Chloramplie  nieol, <SEP> welches <SEP> dadurch <SEP> gekennzeichnet <SEP> ist,
<tb>  dafa' <SEP> man <SEP> L-threo-ss-Plienylserin-alkz-lester
<tb>  mit <SEP> Dichloraeetiniiclo-ätliylätlier <SEP> umsetzt, <SEP> das
<tb>  so <SEP> erhaltene <SEP> L-2-Diehlormethyl-4-earbalkoxy  5-plienyl-oxazolin <SEP> mit <SEP> Lithium-Aluminium  liydrid <SEP> zum <SEP> D-2-Diehlormetliyl-4-oxy <SEP> methyl  5-phenyl-oxazolin <SEP> reduziert, <SEP> diesen <SEP> Alkohol
<tb>  acetyliert, <SEP> den <SEP> erhaltenen <SEP> Ester <SEP> nitriert,

   <SEP> die
<tb>  Nitroverbindung <SEP> zum <SEP> D-2-Diehlor-methyl-4  oxyniethyl-5-p-nitrophenyl-oxazolin <SEP> verseift
<tb>  und <SEP> letzteres <SEP> hydrolytisch <SEP> zum <SEP> Chloramphe  nieol <SEP> aufspaltet.
<tb>  



  Das <SEP> Verfahren <SEP> kann <SEP> durch <SEP> folgende <SEP> For  melreilie <SEP> veransehaulicht <SEP> werden:     
EMI0001.0003     
  
EMI0001.0004     
      Der     L-threo-ss-Phenylserin-alkyl    (insbeson  dere     äthyl)-ester    kann dadurch gewonnen  werden, dass man     DL-threo-ss-Phenylserinester     (welcher durch     Veresterung    des nach Erlen  meyer erhaltenen     DL-tlireo-Phenylserins    [vgl.

     Liebigs Annalen der Chemie ,     Bd.    284, 1895,       S.    411 erhalten wird)     N-aeetyliert    und zum       I)L-threo-ss-Phenyl-N-acetylserin    verseift, das       Chininsalz    des letzteren aus Wasser fraktio  niert kristallisiert, die schwerer     löslielie    Kom  ponente mit Alkali zu     L-threo-N-Acetyl-ss-phe-          nylserin    spaltet, dieses     anschliessend    zum     L-          tlireo-ss-Phenyiserin        hydrolysiert    und letzteres  wieder verestert.  



  Die Reduktion des     L-2-Dichlormethyl-4-          earbalkoxy-5-phenyl-oxazolins        (II)    erfolgt       nveekmässig    mit etwa 0,5     Mol        Lithinm-Aluini-          nium-hydrid.    Das     D-?-Diehlormetliyl-4-oxy-          methy1-5-phenyl-oxazolin        (III)    kann zum Bei  spiel mit Hilfe von     Acetanhy    drill und     Pyri-          din    in das Acetat (IV) übergeführt werden.

    Für die     Nitrierung    dieses Acetats zum     D-2-          Diehlormethyl    - 4 -     acetoxy        methyl        -5-p-nitroplie-          nyl-oxazolin    (V) kann man rauchende Sal  petersäure verwenden. Die     Verseifung    des ni  trierten Acetats kann mit alkoholischem Am  moniak durchgeführt werden.

   Die     hydroly-          tische    Aufspaltung des D     2-Diehlormethyl-4-          oxymetliyl-5-p-nitro-plienyl-oxa.zolins        (VI)     kann durch Verkochen mit Wasser oder durch  Auflösen in verdünnter Mineralsäure und  nachträgliches     Alkalischstellen    mit Ammo  niak erfolgen.  



       Beispiel:     Eine Mischung von<B>'</B>0 Gewichtsteilen L  threo-ss-Pheny     lserin-äthy        lester,    20 Gewichts  teilen     Dicliloraeetimido-äthyl-äther-hy        droehlo-          rid    und 100 Raumteilen absolutem     Alkohol     wird bei Zimmertemperatur während 3 Stun  den geschüttelt. Darauf filtriert man vom       Ammonehlorid    ab     und    dampft im Vakuum  den     Alkohol    vollständig ab.

   Der     Rückstand     wird in Äther     aufgenommen,    die     Ätherlösung     mit Wasser gewaschen und über     --\-atriunisul-          fat    getrocknet. Sodann wird der Äther abge  dampft und der zurückbleibende Sirup im  Hochvakuum destilliert.     Iip        o,o@        ,y,1,1        a@    160 bis  1650.

   Ausbeute: 16,5 Gewichtsteile L-tlireo-2-  
EMI0002.0064     
  
    Dichlormetliyl <SEP> - <SEP> 4 <SEP> - <SEP> earbätlioxy- <SEP> 5-plieny <SEP> l-oxazo  lin. <SEP> Das <SEP> entsprechende <SEP> L-threo-?-Dieliloi-ine  tliyl-4-carbinetlioxy-5-plienyl-oxazolin <SEP> schmilzt
<tb>  bei <SEP> Umkristallisieruns- <SEP> aus <SEP> lIetlianol <SEP> bei <SEP> .1-11.
<tb>  



  20 <SEP> Gewichtsteile <SEP> \des <SEP> ;-mannten <SEP> -1-Cai-li  ätlioxy-oxazolinderivates <SEP>  -erden <SEP> in <SEP> 1500
<tb>  Raumteilen <SEP> absolutem <SEP> Äther <SEP> <U>,gelöst</U> <SEP> und <SEP> auf
<tb>  00 <SEP> abgekühlt. <SEP> Nun <SEP> gibt <SEP> inan <SEP> innerhalb <SEP> >0 <SEP> Mi  nuten <SEP> zur <SEP> gut <SEP> gerührten <SEP> Ätherlösung <SEP> 1,4 <SEP> Ge  wiehtsteile <SEP> Litliium- <SEP> Aliiniiniumhv <SEP> drill <SEP> in <SEP> klei  nen <SEP> Portionen <SEP> und <SEP> rührt <SEP> während <SEP> 12 <SEP> Stunden
<tb>  weiter. <SEP> Darauf <SEP> versetzt <SEP> man <SEP> mit <SEP> 15 <SEP> Raum  teilen <SEP> Wasser, <SEP> dekantiert <SEP> nach <SEP> 20 <SEP> -Minuten <SEP> den
<tb>  Äther <SEP> ab <SEP> und <SEP> schüttelt <SEP> den <SEP> wässerigen <SEP> Anteil
<tb>  mit <SEP> 300 <SEP> Raumteilen <SEP> Essigester <SEP> aus.

   <SEP> Sowohl
<tb>  die <SEP> Äther- <SEP> als <SEP> auch <SEP> die <SEP> Essigesterlösung <SEP> wer  den <SEP> über <SEP> Natriumsulfat <SEP> -etroeknet, <SEP> dann <SEP> wird
<tb>  zuerst. <SEP> der <SEP> Äther <SEP> und <SEP> anseliliessend <SEP> im <SEP> glei  chen <SEP> Gefäss <SEP> der <SEP> Essi;ester <SEP> unter <SEP> verminder  tem <SEP> Drucke <SEP> abgetrieben. <SEP> Als <SEP> R.üekstand <SEP> hin  terbleiben <SEP> 17 <SEP> Gewichtsteile <SEP> D-tlireo-3-Dieliloi-  niethyl-4-oxymethyl-5-plienyloxazolin <SEP> als <SEP> vis  koser <SEP> Sirup.
<tb>  



  20 <SEP> Gewichtsteile <SEP> D-tln-eo-2-Diehlormetliyl  .1-oxymetliyl-5-phenyl-oxazolin <SEP> werden <SEP> mit
<tb>  einem <SEP> Gemisch <SEP> von <SEP> 20 <SEP> Gewichtsteilen <SEP> Aeet  anhydrid <SEP> und <SEP> 40 <SEP> Gewichtsteilen <SEP> Pyridin <SEP> ver  setzt. <SEP> Nach <SEP> vierstündigem <SEP> Stehen <SEP> bei <SEP> Zimmer  temperatur <SEP> werden <SEP> die <SEP> flilehtigen <SEP> Bestand  teile <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> vollständig <SEP> abgedampft. <SEP> Es
<tb>  hinterbleiben <SEP> 21 <SEP> Gewichtsteile <SEP> eines <SEP> viskosen     
EMI0002.0065     
  
    Öls, <SEP> welches <SEP> zum <SEP> grössten <SEP> <B>Tis</B> <SEP> D-threo-     
EMI0002.0066     
  
    ?- <SEP> Diehlormethyl-4-acetoxy-methyl-5-phenyl  oxazolin <SEP> besteht.
<tb>  



  21 <SEP> Gewichtsteile <SEP> D-tlireo-?-Diehlormetliyl  4-aeetoxy-methyl-5-phenyl-oxazolin <SEP>  -erden
<tb>  in <SEP> 30 <SEP> Raumteilen <SEP> Chloroform <SEP> gelöst <SEP> und
<tb>  unter <SEP> Rühren <SEP> innerhalb <SEP> von <SEP> 10 <SEP> Minuten
<tb>  zti <SEP> einer <SEP> llisehting, <SEP> bestehend <SEP> aus <SEP> 100 <SEP> Raum  teilen <SEP> rauchender <SEP> Salpetersäure <SEP> und <SEP> 100
<tb>  Raumteilen <SEP> Chloroform, <SEP> welche <SEP> mit <SEP> einer <SEP> Eis  Iioehsalz-llisehung <SEP> auf <SEP> -'_'01 <SEP> gekühlt <SEP> wurde,
<tb>  negeben. <SEP> Die <SEP> Temperatur <SEP> steigt <SEP> dabei <SEP> auf <SEP> 1
<tb>  bis <SEP> 60.

   <SEP> Nun <SEP> giesst <SEP> man <SEP> das <SEP> Nitriergemiseh <SEP> auf
<tb>  eine <SEP> lIiseliung <SEP> von <SEP> 1000 <SEP> Gewichtsteilen <SEP> Eis
<tb>  und <SEP> <B>270</B> <SEP> Raumteilen <SEP> konzentriertem <SEP> Aiiiiiio  niak <SEP> und <SEP> schüttelt <SEP> dieses <SEP> (-#'eniisch <SEP> zweimal
<tb>  mit <SEP> je <SEP> 200 <SEP> Raumteilen <SEP> Chloroform <SEP> aus. <SEP> Der              l'hloroformauszug    wird mit Wasser gut     ge-          Nvasehen    und über Natriumsulfat getrocknet.       Nach        Abdampfen    des Lösungsmittels erhält       wan        '?l.        (tewiehtsteile    eines zähen Sirups.

   Man  löst diesen in 300 Raumteilen Methanol,     wel-          c,lies    bei     0     mit     Ammoniak    gesättigt worden  ist, und lässt die Lösung 3     Stunden    bei 01  stehen; dann wird unter der     Wasserstrahl-          pumpe    eingeengt. Der so erhaltene Sirup be  steht vor allem aus     D-tlireo-?-Dichlormethyl-          4-oxynietliyl-5-p-nitrophen,#-1-oxazolin.     



  1     Gewiehtsteil        D-tlireo-?-Dichlormethy        1-4-          oxyinetliyl-5-p-nitroplienyl-oxazolin    wird mit  700 Raumteilen Wasser und einigen Tropfen       Eisessig    eine Stunde auf dem Dampfbad er  wärmt, wobei alles in Lösung geht. Nach Zu  satz von wenig Tierkohle wird filtriert und       ini    Vakuum eingeengt, worauf das     Chlor-          arnplieiiieol    in Nadeln auskristallisiert.  



  Die Aufspaltung des     D-2-Dichlormethy        1-          -1-oxymethyl-5-p-nitrophenyl-oxazolins    zum       Cliloramphenieol    kann     aueh    in der Weise be  wirkt. werden, dass man 1     Gewiehtsteil    D=Z-         Diehlormethy        l-4        -oxymethyl    - 5     -p-nitropheny    1  oxazolin in 40 Raumteilen     3n-Salzsäure    bei  Zimmertemperatur löst, die Lösung filtriert.

    und unter Kühlung mit.     konz.    Ammoniak auf       pii    8-9 stellt, worauf das     Chloramphenieol     in kristallisierter Form ausfällt.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Chlor- amphenieol, dadurch gekennzeichnet, dass man L-thr eo-ss-Pheny lserin-alky lester mit Dichlor- aeetimido-äthyläther umsetzt,
    das erhaltene L -Diehlormethy 1- 4 -carbalkoxy - 5-phenyl-oxazo- lin mit Lithium-Aluminium-hv drid zum D-?- Diehlormethy t -4- oxy methy 1-5-pheny 1-oxazolin reduziert, diesen Alkohol acetyliert, den er haltenen Ester nitriert,
    die Nitroverbindung zum D 2-Dichlormethyl-4-oxymethyl-5-p-nitro- phenyl-oxazolin verseift und letzteres hydro lytisch zum Chloramphenicol aufspaltet.
CH275968D 1950-04-14 1950-04-14 Verfahren zur Herstellung von Chloramphenicol. CH275968A (de)

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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2692897A (en) * 1952-03-01 1954-10-26 Parke Davis & Co Process for the production of acylamido diol compounds
US2759001A (en) * 1952-03-01 1956-08-14 Parke Davis & Co Process for the production of delta2-oxazolines
US2768972A (en) * 1951-03-13 1956-10-30 Centre Nat Rech Scient Preparation of n-acyl-beta aryl-serinols
US2776312A (en) * 1957-01-01 Process for the manufacture of

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