CH619959A5

CH619959A5 -

Info

Publication number: CH619959A5
Application number: CH210976A
Authority: CH
Inventors: Karl Dr Klingler; Rudolf Dr Aurich; Silke Dr Habersang
Original assignee: Degussa
Priority date: 1975-02-21
Filing date: 1976-02-20
Publication date: 1980-10-31
Also published as: CA1061339A; AR214394A1; US4060618A; DK72276A; IT1061216B; FR2301256B1; EG12608A; NL7601759A; FI760428A7; AT343291B; DK141730C; FI61031B; AU500145B2; CS194741B2; PL99163B1; FI61031C; JPS51131890A; SE7602068L; BE838732A; DD123990A5

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung quart-25 ärer Xanthinylalkyl-nortropinderivate der allgemeinen Formel Ia

Ü2c

-Alle

H2c

■ch ch0

KV) \

n-r cho-co- ch i / !

ch ch„

-O

,(-)

Ia ch2oh worin T einen Theophyllinyl-(7)-Rest oder einen Theobrom-inyl-(l)-Rest darstellt, Alk eine gerade oder verzweigte Alky-lengruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, die auch durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, bedeutet, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und B(-) ein Äquivalent eines Anions einer physiologisch verträglichen ein- oder mehrwertigen Säure oder eine Hydroxygruppe ist.

Im allgemeinen besteht die Gruppe Alk aus 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Falls die Gruppe Alk durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, dann befindet sich diese Hydroxygruppe nur an solchen Kohlenstoffatomen der Gruppe Alk, die ihrerseits ausschliesslich wieder an Kohlenstoff und Wasserstoff gebunden sind. Beispielsweise handelt es sich hier um die Gruppe -CTb-CH(OH)-ch2- oder -ch2-CH(OH)-ch2-CH2-. Vorzugsweise besteht Alk aus 3 C-Atomen (-(ch2)3-, -ch2-CH(ch3)-). Für R kommt insbesondere die Methyl- bzw. Äthylgruppe in Betracht. T ist vorzugsweise der Theophyllinyl-7-rest.

Als Anionen B<-) kommen die bekannten physiologisch verträglichen und pharmazeutisch verwendbaren Anionen von Säuren in Betracht. Insbesondere handelt es sich um die Anionen der Schwefelsäure, Salpetersäure, der Phosphorsäure, der Fluorwasserstoffsäure, der Bromwasserstoffsäure, der Jodwasserstoffsäure oder um die Anionen von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Carbonsäuren mit 1 bis 20 C-Atomen, die Anionen von gegebenenfalls im aromatischen Kern durch Methyl- und/oder Hydroxygruppen substituierten Phenylcarbonsäuren, Phenalkylcarbonsäuren und Naphthalincarbonsäuren, die Anionen von aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren oder die Anionen von Camphersulfonsäu-ren. Vorzugsweise handelt es sich um die Chloride und Nitrate.

Im einzelnen kommen beispielsweise als organische Säuren für das Anion B(_) folgende Säuren in Frage: Aliphatische

45

5«

55

60

Monocarbonsäuren, die gegebenenfalls eine Doppelbindung enthalten können mit 1 bis 20 C-Atomen, insbesondere 1 bis 10 C-Atomen, vorzugsweise 1 bis 6 C-Atomen wie Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure; aliphatische Dicarbon-säuren, die gegebenenfalls eine Doppelbindung enthalten mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere 3 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Malonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure oder Adipinsäure; aliphatische Monohy-droxy- und Dihydroxy-Monocarbonsäuren mit 2 bis 6, insbesondere 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, wobei es sich vorzugsweise um a-Monohydroxycarbonsäuren handelt wie Milchsäure, Glycerinsäure oder Glykolsäure; aliphatische Monohydroxy-und Dihydroxy-Di- und Tricarbonsäuren mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere 3 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Tartronsäure, Äpfelsäure, Weinsäure oder Zitronensäure; Oxocarbonsäuren mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 2 bis 3 Kohlenstoffatomen wie Glyoxylsäure, Brenztraubensäure, Acetessigsäure oder Mesoxalsäure; aromatische Carbonsäuren, insbesondere Phenylcarbonsäuren oder Naphthalincarbonsäuren, die auch durch Hydroxygruppen und/oder Methylgruppen substituiert sein können und wobei zwischen der Carboxylgruppe und dem aromatischen Kern gegebenenfalls auch eine Alkylenbrücke mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält, stehen kann und wobei zwei Phenyl- oder Naphthalinreste auch durch eine Methylengruppe miteinander verknüpft sein können wie Benzoesäure, Toluylsäuren, Zimtsäure, Atropasäure, Hydratropa-säure, Salicylsäure, Hydroxyzimtsäuren oder Paomasäure; aliphatische Sulfonsäuren mit 1 bis 6 C-Atomen, insbesondere 1 bis 3 C-Atomen wie Methansulfonsäure; aromatische Sulfonsäuren, insbesondere Benzol- und Naphthalinsulfonsäuren, die gegebenenfalls durch Methylgruppen substituiert sind, wie Toluolsulfonsäure; Kampfersulfonsäure und Halogencampfer-sulfonsäuren (Bromcampfersulfonsäure).

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4

Zum Stand der Technik kann die US-PS 3 505 337 genannt werden, in der Verbindungen der allgemeinen Formel h2c l-h2c ch r.

n

"( + )

■ch'

ch.

ch-

ch.

•CO

-CH-

C6H5

CH2OR3

(-)

x und ein Verfahren zu deren Herstellung beschrieben werden, worin in der oben genannten Formel Ri ein Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, R2 ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R3 Wasserstoff, ein Acetyl- oder Benzyl-rest ist, wobei R3 nicht Wasserstoff bedeuten kann, wenn Ri ein Cyclohexylrest ist und X das Äquivalent eines Anions eines pharmakologisch verträglichen mono- oder polyvalenten Säu-reanions ist. Diese Verbindungen besitzen eine spasmolytische Wirkung.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind pharmakodynamisch bzw. pharmakotherapeutisch wirksam. Vor allem zeichnen sie sich durch eine spasmolytische Wirkung, insbesondere eine bronchospasmolytische Wirkung aus. Im Vergleich zu dem bekannten Mittel Atropin bzw. anderen bekannten quartären Atropinderivaten sind bei den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen beispielsweise die ls unerwünschten Nebenwirkungen der bekannten anticholinergi-schen Stoffe (zum Beispiel Speichelsekretionshemmung der durch Pilocarpin gesteigerten Speichelsekretion; mydriatische Wirkung) bedeutend geringer.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 20 Verbindungen der Formel I in denen Y(_' ein Halogenanion, ein Arylsulfonsäureanion ArSChO- oder ROSCh-Anion ist, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

Z'-Y

II

mit einer Verbindung der Formel III

H2C

h2c.

•CH-

I

n-z i

-CH—

CH,

V

/ ■ch0

CHO-CO

~T~0

ch20h

III

wobei entweder Z' die Gruppe T-Alk und Z die Gruppe R oder Z' die Gruppe R und Z die Gruppe T-Alk ist, und Y ein Halogenatom, ein Arylsuffonsäurerest ArSChO- oder der Rest ROSO2- ist, umsetzt.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von

Verbindungen der Formel I' in denen A'~> ein Äquivalent eines Anions einer physiologisch verträglichen ein- oder mehrwertigen Säure ist, jedoch das nachstehend genannte Anion Y ( - ) 40 davon ausgenommen ist, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

Z'-Y

II

mit einer Verbindung der Formel

H2C

k2C

• CH CH„

I \

N-Z CHO-CO - CH

I / i \=/

-CH CH_

CH20H

III

wobei entweder ZJ die Gruppe T-Alk und Z die Gruppe R oder Z die Gruppe R und Z die Gruppe T-Alk ist und Y ein Halogenatom, ein Arylsulfonsäurerest ArSChO- oder der Rest ROSO2- ist, umsetzt und in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, in der Y(_) ein Halogenanion, ein Arylsulfonsäure anion ArSChO- oder ROSO2-Anion ist, das Anion Y(_) durch

55 Umsetzung mit einer ein- oder mehrwertigen Säure, die sich von einem anderen physiologisch verträglichen Anion ableitet oder dem Salz einer solchen Säure in ein Anion Aüberführt.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 60 Verbindungen der Formel I"

-Alk h2C

h2c

CH CH„

1(4 V

N-R CHO-CO-

i /

CH CH2 CH20H

-CO— CH -o

OH

(-)

5

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worin T einen Theophyllinyl-(7)-Rest oder einen Theobrom-inyl-(l)-Rest darstellt, Alk eine gerade oder verzweigte Alky-lengruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, die auch durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, bedeutet, und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Z'-Y' II

mit einer Verbindung der Formel h2c h2g.

ch ■

n-z

-CH-

ch, \

cho-co— ch

/ i

•ch,

*2 CH20H XII

wobei entweder Z' die Gruppe T-Alk und Z die Gruppe R oder Z' die Gruppe R und Z die Gruppe T-Alk ist und Y' ein Jododer Bromatom ist, umsetzt und die erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit Silberhydroxyd oder einem basischen Anionenaustauscher in eine Verbindung der Formel I" überführt.

Eine Verbindung der Formel I, worin die Reste T, Alk, R die angegebenen Bedeutungen haben und Y(_) ein Brom- oder Jodanion ist, kann mit einer Säure, die sich von einem anderen Anion A'_ ) ableitet oder einem Metallsalz einer solchen Säure behandelt werden, wobei als Säuren die angegebenen Säuren in Frage kommen.

Das Verfahren wird im allgemeinen in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel wie Ketonen (Aceton, Methyläthylketon), Alkoholen, beispielsweise niederen aliphatischen Alkoholen wie Methanol, Äthanol, Propanol, organischen Nitroverbindungen wie Nitromethan, Nitrobenzol oder in anderen üblichen Mitteln wie Dioxan, Acetonitril usw. bei Temperaturen zwischen 0 bis 150°C, vorzugsweise 30 bis 80°C durchgeführt. Als Halogenatome kommen im allgemeinen Chlor,

Brom oder Jod, insbesondere Brom oder Jod in Betracht. Die Reaktionszeit bei dem Verfahren kann zwischen einigen Stunden und einigen Wochen schwanken. Häufig ist es vorteilhaft, die Verbindung der Formel II vorher frisch herzustellen. Insbesondere gilt dies, falls Hai der Formel II ein Jodatom bedeutet. In solchen Fällen kann die Verbindung der Formel II beispielsweise auch ohne vorhergehende Isolierung direkt in der Reaktionsflüssigkeit in der sie anfällt, eingesetzt werden. Bei Verwendung von Verbindungen der Formel II, worin Z' den Rest R bedeutet, empfiehlt es sich, in einem geschlossenen System zu arbeiten, falls die Verbindungen der Formel II sehr niedrig sieden.

Bei Verbindungen der Formel II, worin Y den Rest ArS020- darstellt, bedeutet Ar einen aromatischen Rest wie z.B. ein gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkylreste (vorzugsweise Methylreste) substituierter Phenyl-oder Naphthylrest. Beispiele hierfür sind p-Toluolsulfonsäure-(Ci-C4)-alkylester.

Der Austausch eines Anions bei dem erfindungsgemässen Verfahren kann in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel wie aliphatischen Alkoholen, Wasser, aliphatischen Ketonen (z.B. Aceton) bei Temperaturen zwischen 0°C bis 100°C durchgeführt werden. Es kann mit den Säuren, die das gewünschte Anion A(_) liefern oder mit den Metallsalzen dieser Säuren umgesetzt werden. Als Metallsalze kommen beispielsweise

H2C

t-

-Alk-

h2c ch-

l

N I

ch-

■ch,

V

10

Silbersalze, Quecksilbersalze oder auch Alkalisalze in Betracht. Anstelle der freien Säuren können auch Austauschharze verwendet werden, die mit den entsprechenden Anionen A(_) präpariert wurden (siehe Houben-Weyl Methoden der organischen Chemie, Band 1/1, Seite 521, Band II, Seite 880).

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen werden im allgemeinen als Racemate erhalten. Sie können aber auch in stereoisomeren bzw. optisch aktiven Formen vorliegen.

Etwa auftretende Diastereoisomeren-Gemische können beispielsweise auf üblichem Wege, insbesondere durch Umkristal-lisation, getrennt werden. Optisch aktive Produkte erhält man entweder durch Verwendung aktiver Ausgangsprodukte oder durch Racematspaltung über die Salze optisch aktiver Säuren, wie z.B. Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Camphersulfon-is säure. Besonders günstige Eigenschaften besitzen beispielsweise auch die linksdrehenden Verbindungen, die sich von Hyoscyamin ableiten.

In Abhängigkeit von dem Herstellungsverfahren können wechselnde Mengen N-isomerer Verbindungen auftreten (Isomerie am Stickstoff des Tropin-Ringsystems: äquatoriale und axiale Konfiguration). Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als Gemisch dieser N-isomeren Verbindungen oder aber auch überwiegend beziehungsweise ganz in einer der beiden Formen vorliegen.

Im allgemeinen entsteht bevorzugt die äquatoriale Form wenn der Theophyllinylalkyl- beziehungsweise Theobrominyl-alkylrest zuletzt eingeführt wird, während die axiale Form beispielsweise dann bevorzugt entsteht, wenn der kleinere Rest (zum Beispiel Methylrest oder auch Äthylrest) als letzter in das Tropinringsystem eingebaut wird.

Die beim erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsverbindungen können, soweit sie nicht bekannt sind, beispielsweise auf folgendem Wege erhalten werden:

Verfahren a):

Verbindungen der Formel III, worin Z die Gruppe T-Alk bedeutet, können beispielsweise auf folgendem Wege erhalten werden:

Durch Umsetzung von Verbindungen der Formel

20

25

40

T—Alk —NH2

VI

mit Succindialdehyd und Acetondicarbonsäure entsprechend dem in Arzneimittelforschung 12, 305-309 (1962) beschriebe-45 nen Robinson-Schöpf-Verfahren werden Verbindungen der Formel

H2C

■ Alk

V

h2c.

• ch ch,

i

• n i

ch-

/ -ch,

ch-

oh vii

55 erhalten. Die so erhaltene Verbindung wird nach dem in Chemische Berichte 41, Seite 723 bis 732 (1908) angegebenen Verfahren mit einem Acyl-tropasäurehalogenid, insbesondere dem Acetyl-tropasäurchlorid oder -bromid verestert (Temperatur ca. 50 bis 100°C), wobei gegebenenfalls im Vakuum 60 gearbeitet wird. Das zunächst erhaltene Zwischenprodukt der Formel

/

-ch„

cho-CO

~r~0

viii

CIIgOAc

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6

braucht im allgemeinen nicht isoliert zu werden, sondern wird beispielsweise in verdünnter wässriger saurer Lösung bei Temperaturen unter 80°C verseift, zur Verbindung der Formel III mit Z = T-Alk.

Gegebenenfalls kann auch eine Verbindung der Formel VII mit a-Formylphenylessigsäuremethylester umgeestert und anschliessend die Formylgruppe zur Oxymethylgruppe reduziert werden.

Die hierbei als Ausgangssubstanzen verwendeten Verbindungen der Formel VI sind bekannt:

Sie werden beispielsweise aus Halogenalkylxanthinen und Ammoniak nach der DAS 1 011 424 hergestellt. Die Chloral-kyl- und Bromalkyl-xanthine werden entweder auf üblichem Weg aus den Hydroxyverbindungen und SOCk, PBn oder SOBrc hergestellt oder man setzt Theophyllin-Kalium bzw. Theobromin-Kalium (oder -Natrium) mit einem grossen Über-schuss (2- bis lOfache Menge) an Dibromalkan oder Brom-chloralkan in einem niederen Alkohol bei erhöhten Temperaturen um (30 bis 150°C). Das Verfahren ist beispielsweise unter Beispiel 1 der DT-OS 2 253 075 beschrieben.

Verbindungen der Formel Z'OSCteAr können z.B. aus den Alkoholen Z'OH und entsprechenden Arylsulfochloriden erhalten werden. Jodalkylverbindungen der Formel II können aus den bekannten Chlor- oder Bromverbindungen auch durch Umsetzen mit NaJ in einem indifferenten Lösungsmittel erhalten werden.

Falls Verbindungen gewünscht werden, in denen das Anion eine Hydroxygruppe ist, so können diese Verbindungen aus den entsprechenden Jodiden bzw. Bromiden, durch Umsetzung mit Silberhydroxyd oder auch basischen Anionenaustau-schern, nach den in Houben-Weyl Methoden der organischen Chemie, Band 11/2 Seite 623 ff. angegebenen Methoden erhalten werden.

Beispiel 1

N-[3-Theophyllinyl-(7)~propyl]-atropiniumjodid

91,3 g Atropin und 164,0 g 7-(3-Jodpropyl)-theophyllin werden in einem Liter Acetonitrü gelöst. Man erhitzt diese Lösung 70 Stunden auf 60°C, saugt nach dem Abkühlen auf ca. 40°C ab, wäscht mit Aceton und trocknet bei 60°C. Man erhält 182,2 g des Jodids, F. 249-250°C.

Man erhält diese Verbindung auch dadurch, dass man 7-(3~ Chlorpropyl)-theophyllin (192,5 g) mit Natriumjodid (112,4 g) sieben Stunden in 4,2 Liter Methyläthylketon kocht, filtriert und die so erhaltene Mischung direkt unter Zusatz von Atropin weitere 70 Stunden auf 60°C erhitzt.

Man kann das intermediär erhaltene 7-(3-Jodpropyl)-theo-phyllin aus der Reaktionslösung auch erst isolieren und dann wie oben angegeben, umsetzen. Hierzu wird das Filtrat nach Waschen mit heissem Methyläthylketon auf ein kleines Volumen eingeengt. Beim Erkalten kristallisiert das 7-(3-Jodpro-pyl)-theophyllin aus, das abgesaugt und im Vakuum getrocknet wird. F. 135 bis 138°C, Ausbeute 237 g.

Beispiel 2

N-[3-Theophyllinyl-(7)-propyl]-atropiniumchlorid

Das aus 60 g Silbernitrat mit Salzsäure frisch gefällte Silberchlorid wird in 350 ml destilliertem Wässer suspendiert und bei 50 bis 60°C unter gutem Rühren 150 g N-[3-Theophylli-nyl-(7)-propyl]-atropiniumjodid innerhalb einer Stunde eingetragen. Man rührt eine weitere Stunde ohne Heizung, filtriert und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Äthanol versetzt, das anschliessend zur Entfernung von Wasserresten abdestilliert wird. Nun gibt man 750 ml Aceton dazu und kocht zwei Stunden am Rückfluss. Man saugt das N-[3-Theo-phyllinyl-(7)-propyl]-atropiniumchlorid ab und trocknet bei 60°C.

Ausbeute: 121,7 g; F. 220 bis 221°C.

Beispiel 3

N-[4-Theophyllinyl-(7)-butyI]-atropiniumbromid Eine Lösung von 2,89 g Atropin und 4,7 g 7-(4-Brombu-tyl)-theophyllin in 40 ml Acetonitril wird 8 Tage am Rückfluss s gekocht. Nach dem Erkalten wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und der Filterrückstand zweimal aus Äthanol umkristallisiert.

Ausbeute 2,4 g; F. 213 bis 215 °C.

10 Beispiel 4

N-[3-Theobrominyl-(l)-propyl]-atropiniumjodid Eine Lösung aus 2,9 g Atropin und 5,2 g l-(3-Jodpropyl)-theobromin in 40 ml Acetonitril wird 70 Stunden auf 63°C erhitzt. Man saugt noch warm ab, verrührt mit Chloroform, ls kristallisiert anschliessend aus Wasser und schliesslich aus feuchtem Methanol um.

Ausbeute 2,5 g; F. 246 bis 248°C.

Beispiel 5

20 N-[3-Theophyllinyl-(7)-2-hydroxy-propyl]-

atropiniumjodid Eine Lösung aus 2,9 g Atropin und 5,3 g 7-(2-Hydroxy-3-jodpropyl)-theophyllin in 40 ml Acetonitril wird 120 Stunden auf 60°C erhitzt. Nach dem Erkalten wird abgesaugt, der 2s Filterrückstand mit Chloroform verrührt und dann aus feuchtem Methanol umkristallisiert.

Ausbeute 2,8 g; F. 243 bis 245°C.

Beispiel 6

so L-N-[3-Theophyllinyl-(7)-propyl-hyoscyaminium-jodid 91,3 g L-Hyoscyamin und 164,0 g 7-(3-Jodpropyl)-theo-phyllin werden in einem Liter Acetonitril gelöst. Man erhitzt diese Lösung 70 Stunden auf 60°C, saugt nach dem Abkühlen auf ca. 40°C ab, wäscht mit Aceton und trocknet bei 60°C. Es 35 wird umkristallisiert aus Methanol + wenig Wasser.

Ausbeute 77,5%; F. 254 bis 255°C.

Beispiel 7

N-[3-Theophyllinyl-(7)-2-methyl-propyl]-40 atropiniumjodid

Eine Lösung aus 2,9 g Atropin und 5,4 g 7-(3-Jod-2-methyl-propyl)-theophyllin in 40 ml Acetonitril wird 70 Stunden auf 63°C erhitzt. Man saugt noch warm ab, verrührt mit Chloroform, kristallisiert anschliessend aus feuchtem Äthanol 45 um.

Ausbeute 2,1 g; F. 241 bis 243°C.

Beispiel 8

N-[2-Theobrominyl-(l)-äthyl]-atropiniumjodid 50 Eine Lösung aus 2,9 g Atropin und 5,0 g l-(2-Jod-äthyl)-theobromin in 40 ml Acetonitril wird 70 Stunden auf 63°C erhitzt. Man saugt noch warm ab, verrührt mit Chloroform, kristallisiert anschliessend aus feuchtem Äthanol um.

Ausbeute 2,4 g; F. 185 bis 188°C.

55

Beispiel 9

N-[3-Theophyllinyl-(7)-propyl]-atropiniumnitrat 273 g N-[3-Theophyllinyl-(7)-propyl]-atropiniumchlorid werden in 1 Liter destilliertem Wasser gelöst und zu dieser 60 Lösung bei 50-60'C eine Lösung von 84 g Silbernitrat in 0,5 Liter Wasser gegeben. Man rührt noch 1 Stunde bei 50°C, filtriert, dampft im Vakuum ein, kocht den Rückstand mit Äthanol, kühlt und saugt das reine Nitrat ab.

Ausbeute 246 g; F. 238 bis 239°C.

65

Beispiel 10

L-N-[3-Theophyllinyl-(7)-propyl]-hyoscyaminiumchlorid Das aus 60 g Silbernitrat mit Salzsäure frisch gefällte SilberA

7

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chlorid wird in 350 ml destilliertem Wasser suspendiert und bei 50 bis 60°C unter gutem Rühren 150 g L-N-[3-Theophylli-nyl-(7)-propyl]-hyoscyaminiumjodid innerhalb einer Stunde eingetragen. Man rührt eine weitere Stunde ohne Heizung, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Anschliessend kocht man unter Rühren mit Aceton (20 Minuten) und saugt dann das L-N-[3-Theophyllinyl-(7)-propyl]-hyoscyami-niumchlorid ab und trocknet bei 60°C.

Ausbeute 120 g; F. 226—228° C [<x]g>(2%inH20): -14,3°.

Beispiel 11

N-[3-Theophyllinyl-(7)-propyl]-atropinium-p-toluo'sulfonat 9,5 g p-Toluolsulfonsäure werden in 50 ml destilliertem Wasser gelöst und hierzu unter Rühren 6,88 g Silbercarbonat gegeben. Man erwärmt unterRühren, bis alles gelöst ist. Beim Abkühlen kristallisiert das Silber-p-Toluolsulfonat aus, welches abgesaugt und getrocknet wird. Man erhält 10,2 g Silbersalz.

3,25 g des so hergestellten Silbersalzes werden in 75 ml Wasser gelöst und zu einer Lösung von 6,38 g N-[3-Theophyl-linyl-(7)-propyl]-atropiniumchlorid in 25-30 ml Wasser gegeben. Man filtriert von dem ausgefallenen Silberchlorid ab, s dampft das Filtrat im Vakuum ein, kocht den Rückstand mit Methyläthylketon auf und saugt nach Abkühlen ab. Nach Trocknen bei 35°C erhält man 6,4 g des obengenannten p-Toluolsulfonats. F. ~120°C.

io Beispiel 12

L-N-[3-Theophyllinyl-(7)-propyl]-hyoscyaminiumnitrat 273 g L-N-[3-Theophyllinyl-(7)-propyl]-hyoscyaminium-jodid werden in 1 Liter destilliertem Wasser gelöst und zu dieser Lösung bei 50-60°C eine Lösung von 84 g Silbernitrat ls in 0,5 Liter Wasser gegeben. Man rührt noch 1 Stunde bei 50°C, filtriert und engt die Lösung ein. Beim Abkühlen kristallisiert dann das Nitrat aus, welches mehrmals mit Methanol ausgekocht wird.

20 Ausbeute 230 g; F. 242-244 °C [a]^0 (2% in H2O): -14,8

B

Claims

619959 PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung von quartären Xanthinylalkyl- nortropinderivaten der Formel I

-Alk h2c k2c

•CH —

R

h-R

CH •

CH,

V

cho-co— ch

/ ■CH,

-O

(-)

ch20h worin T einen Theophyllinyl-(7)-Rest oder einen Theobrom-inyl-(l)-Rest darstellt, Alk eine gerade oder verzweigte Alky-lengruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, die auch durch eine

Hydroxygruppe substituiert sein kann, bedeutet, R eine Alkyl- is Formel II

grappe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und Y(_) ein Halogen-anion, ein Arylsulfonsäureanion ArSOaO- oder ROSCte-Anion ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der

Z'-Y

II

H2C

• ch —

I

n-z i

-ch—

mit einer Verbindung der Formel III

ch, \

/

•ch„

cho-co

— ch ch i

ch20h

III

wobei entweder Z' die Gruppe T-Alk und Z die Gruppe R oder Z' die Gruppe R und Z die Gruppe T-Alk ist, und Y ein Halogenatom, ein Arylsulfonsäurerest Ar so2o- oder der

Rest R0S02ist, umsetzt.

2. Verfahren zur Herstellung von quartären Xanthinylalkyl-30 nortropinderivaten der allgemeinen Formel h2c

-Alk h2c ch ch„

i« \

n-r cho-co i /

ch ch2

-^-0

(-)

ch20h worin T einen Theophyllinyl-(7)-Rest oder einen Theobrom-inyl-(l)-Rest darstellt, Alk eine gerade oder verzweigte Alky-lengruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, die auch durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, bedeutet, R eine Alkyl-gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und A(-) ein Äquivalent eines Anions einer physiologisch verträglichen ein- oder 40 mehrwertigen Säure ist, jedoch das nachstehend genannte Anion Y(~J davon ausgenommen ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

Z'-Y

II

mit einer Verbindung der Formel h2c ch'

k2C

n-z

-ch-

ch,

\

cho-co — ch -ts

III

/

•ch„

i w ch20h wobei entweder Z' die Gruppe T-Alk und Z die Gruppe R oder Z die Gruppe R und Z die Gruppe T-Alk ist und Y ein Halogenatom, ein Arylsulfonsäurerest ArSOaO- oder der Rest roso2- ist, umsetzt und in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, in der Y<_) ein Halogenanion, ein Arylsulfonsäureanion ArSChO- oder ROSCh-Anion ist, das Anion YM durch h_c ch ch.

Umsetzung mit einer ein- oder mehrwertigen Säure, die sich von einem anderen physiologisch verträglichen Anion ableitet, oder dem Salz einer solchen Säure in ein Anion A'~' überführt. 3. Verfahren zur Herstellung von quartären Xanthinylalkyl-60 nortropinderivaten der allgemeinen Formel

-Alk-

i \

N-ÜLr cho-co-ch—ff 7

I / I

oh

(-)

I"

h2c ch ch2

ch2oh

3

619 959

worin T einen Theophyllinyl-(7)-Rest oder einen Theobrom-inyl-(l)-Rest darstellt, Alk eine gerade oder verzweigte Alky-lengruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, die auch durch eine

Z'-Y'

Hydroxygruppe substituiert sein kann, bedeutet und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

II

mit einer Verbindung der Formel h-c ch ch.

n-z ^cho-co-ch—

I / I

h2c—ch—ch2

ch2oh iii wobei entweder TL! die Gruppe T-Alk und Z die Gruppe R oder Z' die Gruppe R und Z die Gruppe T-Alk ist und Y ein Jod- oder Bromatom ist, umsetzt und die erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit Silberhydroxyd oder einem basischen Anionenaustauscher in eine Verbindung der Formel I" überführt.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, in der Y(~> ein Brom- oder Jodanion ist, dieses Anion durch Umsetzung mit einer ein- oder mehrwertigen Säure, die sich von einem anderen physiologisch verträglichen Anion ableitet oder mit einem Metallsalz einer solchen Säure in ein Anion A(-) überführt wird.