CH277147A - Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes des Penicillins G. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung des     Natriumsalzes    des Penicillins G.    Gegenstand der Erfindung ist ein neues  Verfahren zur Herstellung des bekannten,  therapeutisch wertvollen     Natriumsalzes    des  Penicillins G.  



  Bei der     Erzeugung-    von     Penieillin    durch       mikrobiolo-,iselie    Gärungsprozesse     wird    ein  Gemisch von verschiedenen Penicillinen er  halten. Da     Penieillin    Cl den andern Peni  cillinen in der Behandlung gewisser Krank  heiten überlegen ist, ist es wichtig, Salze des       Penieillins    G in angenähert reiner Form, un  vermischt mit Salzen anderer Penicilline, zur  Verfügung zu haben. Für therapeutische  Zwecke sind die Alkali- und     Erdalkalisal.ze     und insbesondere das Natrium- und     Caleium-          salz    des Penicillins     CT'    geeignet.  



  Aus einer Mischung von Penicillin G und  andern     Penicillinen    kann das Penicillin G in  Form angenähert reiner     Aminsalze    isoliert  werden. Bei einem bekannten Verfahren zur  Umwandlung solcher     Penieillinsalze    in     Alkali-          oder        Erdalkalisalze    werden die wässerigen Lö  sungen vier     Aminsalze    angesäuert und das  freie Penicillin     CI'r    mit einem organischen Lö  sungsmittel     extrahiert    und mittels der dem  gewünschten Kation entsprechenden Base in  eine wässerige     Lösung-    des betreffenden     Peni-       <RTI  

   ID="0001.0024">   eillin-(T-Salzes    übergeführt. Bei diesem und       iihnliehen    Verfahren besteht der     Naeliteil,    dass  die     Penicillin-Lösungen    stark sauer und stark  basisch gemacht werden müssen, wodurch das  Penicillin leicht zerstört wird.

      Es     wurde    nun gefunden, dass die Alkali  und     Erdalkalisalze    des Penicillins G aus den       Aminsalzen    in praktisch     quantitativer    Aus  beute und unter Aufrechterhaltung     praktiseh     neutraler     Reaktion    erhalten werden können,  ,wenn man das     Aminsalz    des     Penieilliris        G     und ein Alkali- oder     Erdalkalisalz    in     or-          ganiseher    Lösung miteinander umsetzt.

   Da  die Metallsalze des Penicillins     G    in den in  erster Linie in Betracht kommenden organi  schen Lösungsmitteln ziemlich schwer löslich  sind, kann das gebildete Metallsalz des Peni  cillins G leicht zum     Auskristallisieren    gebracht  werden. Unter diesen Reaktionsbedingungen  ist Penicillin G stabil. Früher wurde es als  notwendig erachtet, die Umwandlung von       Penicillinsalzen    stets in stark abgekühlten  Lösungen durchzuführen. Bei dem vorliegen  den neuen Verfahren ist es jedoch möglich,  die Reaktion bei einer Temperatur von 250 C  und darüber auszuführen, und zwar ohne  merkliche Zersetzung des Penicillins.

   Ferner  besteht der Vorteil, die     Umwandlung    des  Penicillins     CT    in die wichtigen Natrium- oder  andern     Alkalisalze    durchzuführen ohne das  kostspielige Trocknen in der Kälte.  



  Als Ausgangsmaterial sind beispielsweise  geeignet: Salze des Penicillins G mit     Alkyl-          aminen,    wie     Trimethy        lamin    und     Triäthyl-          amin,    oder mit     heterozvklischen        Aminen,    zum  Beispiel N -     Methz-1-        piperidin,    N -Äthyl -     pi-          peridin,        N-llethyl-morpholin,        N-ÄthV1-    mor-           pholin.    Die Verwendung von tertiären Amin  salzen des Penicillins G ist vorzuziehen,

   weil  sieh diese Verbindungen bequem in reiner  Form herstellen lassen. Als organische Lö  sungsmittel kommen hauptsächlich neutrale  polare organische Flüssigkeiten in Betracht,  welche natürlich mit dem Penicillin G nicht  reagieren sollen, wobei zweckmässig in voll  ständiger Abwesenheit von Wasser gearbeitet  wird. In derartigen Lösungsmitteln sind die       Aminsalze    des Penicillins G sowie die in erster  Linie in Frage kommenden Alkali- und     Erd-          alkalisalze    im allgemeinen genügend löslich.  In der Regel ist es zweckmässig, chlorhaltige  organische Lösungsmittel, z. B. Chloroform,       ss,/3'-Dichlor-dialkyläther,    ferner Nitroparaf  fine, z. B. Nitromethan,     Dialkylketone,    z. B.

    Aceton oder     Methyläthylketon,    Ester, z. B.       Äthy        lacetat,        Alkohole,    z. B.     Butanol    oder     2-          Athy        l-butanol,    oder     Nitrile,    z. B.     Acetonitril,     zu     verwenden.    Es können auch Mischungen  von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel       verwendet    werden.  



  Zur Umsetzung mit den     Aminsalzen    des  Penicillins     C7    werden am besten Alkali- oder       Erdalkalisalze        verwendet,    deren Löslichkeit. im       verwendeten    organischen Lösungsmittel erheb  lich grösser ist als diejenige des entsprechen  den Metallsalzes des Penicillins     C7.    Wenn ein  solches Alkali- oder     Erdalkalisalz    mit einem       Aminsalz    des Penicillins G unter Verwendung  der zur Auflösung gerade     ausreichenden     Menge des organischen Lösungsmittels umge  setzt wird, so fällt das gebildete Metallsalz  des Penicillins G notwendigerweise aus,

   und  die Reaktion geht zufolge des     Massenwir-          kungsgesetzes    angenähert quantitativ zu Ende.  Besonders geeignet sind Alkali- und     Erd-          alkalihalogenide,    z. B.     Natriumjodid,    Kalium  jodid,     Lithiumchlorid    und     Calciumbromid,          ferner        Alkalisalze    von     aliphatisehen        Carbon-          säuren,    z.

   B. kristallwasserhaltiges Natrium  acetat, das Natrium- oder     Kaliumsalz    der     2-          Ät-hyl-hexansäure,        Alkalisalze    von     Enolver-          bindungen,    z. B. das     Natriumsalz    des     Acet-          essigesters,    sowie     Alkali-thiocy        anate.     



  Die Reaktion wird zweckmässig in der  Weise durchgeführt, dass eine organische    Lösung eines der reagierenden Stoffe un  ter Umrühren einer organischen Lösung  des andern reagierenden Stoffes zuge  setzt wird. Das ausgefallene Alkali- oder       Erdalkalisalz    des Penicillins     C@    kann durch  Filtrieren oder Zentrifugieren isoliert. wer  den. Es wird sodann zweckmässig mit dem  benützten Lösungsmittel oder einem andern  wenigstens angenähert wasserfreien organi  schen Lösungsmittel für das als Nebenprodukt  der Umsetzung gebildete     Aminsalz    gründlich  ausgewaschen. Die Salze können dann bei  Zimmertemperatur oder darüber, zweckmässig  im Vakuum, getrocknet werden, wobei sie in  angenähert reiner Form erhalten werden.

   Sie  können durch     Umkristallisierung,    z. B. aus  einem verdünnten     Dialky        lketon,    weiter gerei  nigt werden.  



  Gegenstand des Patentes ist ein Verfahren  zur     Herstellung    des     Natriumsalzes        des    Peni  cillins C1, welches dadurch gekennzeichnet ist.  dass ein     Aminsalz    des Penicillins     C7    und ein       Natriumsalz    in     oraniseher    Lösung miteinan  der umgesetzt werden.    <I>Beispiel 1:</I>  5 g     X-zithy        1-piperidin-Salz    des Penicillins  G wurden in 30 ein-' Chloroform aufgelöst  und der erhaltenen     Lösung    sodann eine Lö  sung von<B>1,68</B> g     Natriumjodid    in 30     cm3    Ace  ton zugefügt.

   Es trat. sofort Kristallbildung  ein. Nach zwei Tagen wurden die farblosen  Kristalle von     Natrium-penieillin        CT        abfiltriert.     mit Aceton     gründlieli    ausgewaschen und im  Vakuum getrocknet.     Ausbeute:        3,8-1    g,     ent-          sprechend        96        %        d.        Th.        Biologische        Versuche     ergaben     185.1        Einh.mg    gegen S.     aureus;

            (u)    D =     -;-        '_'850;        Anlayse:        bereelniet    für  C10     111@        0-1        N.    S Na; C     53,93,H        -1,81,    N     i,86;     gefunden:

   C     3-1,05,    H     4,e-1,    N     "r.72.            Beispiel.   <I>?:</I>  100 g     N-Äthj-1-piperidin-Salz    des     Peni-          eillins    Cl wurden in 500     em3    Chloroform auf  gelöst und unter     Kühlen    eine Lösung von  33,2 g des     Natriumsalzes    der     2-Athyl-hexan-          säure    in 1:00     eni3    Aceton zugesetzt, wobei die      Temperatur der Reaktionsmischung etwa 25  bis<B>300C</B> betrug.

   Nach einer Stunde wurde  das auskristallisierte     Natriumsalz    des     Peni-          eillins        G        abfiltriert,    mit Aceton ausgewaschen  und getrocknet. Ausbeute: 76,6 g,     entspre-          chend        96,3        %        d.        Th.;        (a)        D3        =        +        3020        C.       Das Salz wurde aus verdünntem Aceton  umkristallisiert.

   Zu einer Lösung von 70 g       Natrium-penieillin    G in 280     em3    wässerigem  Aceton (88     Volumteile    Aceton und 12     Volum-          teile    Wasser) wurden 2030     em3    wasserfreies  Aceton gegeben. Nach einer Stunde wurde  das gereinigte kristallinische     Natriu.m-peni-          cillin    G     a.bfiltriert,    mit Aceton     ausgewasehen     und getrocknet.  



       Ausbeute:    66,7     -,        entsprechend    95,5 0/0       d.        Th.;    (a) D =     @+    300. Berechnet für  C<B>16</B>     H17    04 N2 S Na: C 53,93, H 4,81, N 7,86;  gefunden C 53,90, I1     4,",    7, N 7,75.  



  <I>Beispiel 3:</I>  5 g     N-Ätllyl-piperidin-Salz    des     Penieillins          (i    wurden in 23     eM3    Chloroform aufgelöst  und eine Lösung von 1 g     Natriumthiocyanat     in 23     eM3        Aeeton    zugefügt. Nach einer Stunde  wurde das     kristallinisehe        Natrium-penicillin    G         abfiltriert,    mit Aceton gewaschen und getrock  net.  



       Ausbeute:        3,78        g,        entsprechend        95        %        d.        Th.     <I>Beispiel</I>  0,7 g     Triäthylaminsalz    des Penicillins G  wurden in 3     cm3    Chloroform aufgelöst und  eine Lösung von 0,265g     Natriumjodid    in  12     e1113        Aeeton    zugefügt. Nach einer Stunde  wurde das kristallinische     Natrium-penicillin    G       abfiltriert,    mit Aceton gewaschen und ge  trocknet.  



  Ausbeute: 0,56 g, entsprechend 97,8  d.     Th.     



  <I>Beispiel 5:</I>  In der nachfolgenden Tabelle sind die  Ergebnisse einer Reihe von Versuchen zusam  mengestellt, wobei jeweils 1,1 g des Natrium  salzes der     2-Äthyl-hexansäure    mit 1 g     Äthy        l-          piperidin-Salz    des Penicillins     CT    zusammenge  bracht wurde, und zwar unter Verwendung  verschiedener Lösungsmittel. Die entstandene  Mischung wurde während einer Stunde öfter  umgeschüttelt und sodann das ausgefallene  kristalline     Natrium-penicillin        G        abfiltriert     und getrocknet..

    
EMI0003.0070     
  
    Versuch <SEP> Lösungsmittel <SEP> Umsetzungsprodukt
<tb>  Lösungsmittel <SEP> des <SEP> Natriumsalzes <SEP> Gehalt <SEP> an
<tb>  Nr, <SEP> des <SEP> Penicillin-G-Aminsalzes
<tb>  Natrium-penicillin <SEP> G
<tb>  1 <SEP> 20 <SEP> eM3 <SEP> Aceton <SEP> 5 <SEP> eM3 <SEP> Chloroform <SEP> 94-9611/o
<tb>  2 <SEP> 20 <SEP> eM3 <SEP> Methy <SEP> läthylketon <SEP> 95 <SEP> 0/0
<tb>  3 <SEP> 20 <SEP> eM3 <SEP> Äthylacetat <SEP> 94-961/o
<tb>  -1 <SEP> 20 <SEP> cm3 <SEP> 2-Äthyl-butanol <SEP> 9-1-96 <SEP> <I>0io</I>
<tb>  5 <SEP> 20 <SEP> eM3 <SEP> Butanol <SEP> ., <SEP> 94-9611/o
<tb>  6 <SEP> 20 <SEP> em3 <SEP> ss,

  ss'-Dichlorcliäthy <SEP> läther <SEP> 94-961/o
<tb>  7 <SEP> 20 <SEP> em3 <SEP> Acetonitril <SEP> 94-961/o
<tb>  8 <SEP> 94-961/o
<tb>  S1 <SEP> 20 <SEP> eM3 <SEP> Aceton <SEP> 2c <SEP> em3 <SEP> Nitromethan <SEP> 80-85%
<tb>  7.0 <SEP> 20 <SEP> em <SEP> 3 <SEP> Methy <SEP> läthy <SEP> lketon <SEP> <B>80-851/0</B>
<tb>  17. <SEP> 20 <SEP> em3 <SEP> 2-Äthyl-butanol <SEP> <B>8511/0</B>
<tb>  12 <SEP> 20 <SEP> eM3 <SEP> Äthy <SEP> laeetat <SEP> <B>80-850/0</B>
<tb>  13 <SEP> 20 <SEP> em3 <SEP> ss,ss'-Dichlordiäthy <SEP> läther <SEP> 80-851/o
<tb>  1,4 <SEP> 20 <SEP> em3 <SEP> Aeetonitril <SEP> 80-851/o
<tb>  3         Bei Versuch Nr. 8 wurde das     Natrinmsalz     direkt der     Chloroformlösung    des     Penicillin-G-          Aminsalzes    zugesetzt.

   Während des     Umscliüt-          telns    der     Reaktionsmischung    ging dasselbe in  Lösung. Das Umsetzungsprodukt. kann durch  U     mkristallisieren    ans einem Lösungsmittel ge  reinigt werden.  



  <I>Beispiel 6:</I>       \?,55    g wasserfreies     INTatriumaeetat    wurden  in 1,7 g Wasser aufgelöst, wobei sich     Na-          ti-iumaeetat-Hvdrat    bildete. Dieses wurde in  ?10     ein-        Butanol    durch Erwärmen auf 60  bis<B>700</B> C aufgelöst.

   Der erhaltenen.     Lösun        e     wurde eine Lösung von 1,40 g     N-@itliy1-pi-          peridin-Salz    des Penicillins     CT    in 100     cm3          Butanol        zugesetzt    und das Gemisch während  einer     Stunde    umgerührt. Das     ausgefüllte    kri  stallinische     Natrium-penieillin        G    wurde ab  filtriert und getrocknet.

    
EMI0004.0027     
  
    <I>Beispiel</I>
<tb>  0,3 <SEP> g <SEP> Natrium-Aeetessigester <SEP> wurden <SEP> in
<tb>  enia <SEP> Äthanol <SEP> aufgelöst <SEP> und <SEP> anderseits <SEP> 1 <SEP> g
<tb>  N-Äthyl-morpholin-Salz <SEP> des <SEP> Penicillins <SEP> G <SEP> in
<tb>  10 <SEP> em3 <SEP> n-Butanol <SEP> aufgelöst <SEP> und <SEP> auf <SEP> etwa.
<tb>  500 <SEP> C <SEP> erwärmt. <SEP> Naeb <SEP> Vermischen <SEP> der <SEP> beiden
<tb>  Lösungen <SEP> wurde <SEP> sofort. <SEP> kristallinisches <SEP> Na  triuni-penicillin <SEP> C1 <SEP> abgeschieden, <SEP> welches <SEP> ab  filtriert <SEP> und <SEP> getrocknet. <SEP> wurde.
<tb>  



  Ausbeute: <SEP> 0,65 <SEP> ; <SEP> angenähert <SEP> reines <SEP> Na  trium-penieillin <SEP> G. <SEP> \
<tb>  <I>Beispiel. <SEP> 8:</I>
<tb>  ?,.55g <SEP> wasserfreies <SEP> Natriumacetat <SEP> wurden
<tb>  in <SEP> 1,7 <SEP> g <SEP> Wasser <SEP> aufgelöst. <SEP> Das <SEP> gebildete <SEP> lIc  dratwurde <SEP> unter <SEP> Erwärmen <SEP> auf <SEP> 60 <SEP> bis <SEP> <B>700</B> <SEP> C
<tb>  in <SEP> ?10 <SEP> em3 <SEP> Butanol <SEP> aufgelöst. <SEP> Eine <SEP> Lösung
<tb>  von <SEP> 14-,0 <SEP> g <SEP> C#-eloheli <SEP> laminsalzen <SEP> von <SEP> Penicil  linen <SEP> (vorwiegend <SEP> G) <SEP> in <SEP> 100 <SEP> ein3 <SEP> Butanol
<tb>  wurde <SEP> der <SEP> Natriumsalzlösimg <SEP> zugefügt <SEP> und
<tb>  Glas <SEP> Gemisch <SEP> während <SEP> einer <SEP> Stunde <SEP> umge  rührt.

   <SEP> Das <SEP> kristallinische, <SEP> zur <SEP> Hauptsache
<tb>  aus <SEP> Natrium-penicillin <SEP> 0 <SEP> bestehende <SEP> Produkt
<tb>  wurde <SEP> abfiltriert <SEP> und <SEP> getrocknet.

Claims (1)

1. EMI0004.0028 PATENT <SEP> ANSPRL <SEP> CII <tb> Verfahren <SEP> zur <SEP> Herstellung <SEP> de., <SEP> \atrium salzes <SEP> des <SEP> Penicillins <SEP> U, <SEP> dadurch <SEP> gekennzeich net, <SEP> dass <SEP> ein <SEP> Aminsalz <SEP> de, <SEP> Peiiicil <SEP> lins <SEP> C <SEP> ' <SEP> und <tb> ein <SEP> Natriumsalz <SEP> in <SEP> or@,aniseher <SEP> Lösun,, <SEP> mit einander <SEP> umgesetzt <SEP> werden.

   EMI0004.0029 U <SEP> LATERAN <SEP> SPRL'CIIE <tb> 1. <SEP> Verfahren <SEP> nach <SEP> Patenlansprueli, <SEP> da durch <SEP> gekennzeichnet, <SEP> daL# <SEP> ein <SEP> wenigstens <SEP> an genähert <SEP> wasserfreie, <SEP> neutrales, <SEP> polares <SEP> or ganisches <SEP> Lösungsmittel <SEP> verwendet <SEP> wird. <tb> ?. <SEP> Verfahren <SEP> nach <SEP> 1'atentanslirucli, <SEP> (la clurcli <SEP> g-ekennzeiehnet, <SEP> daUl <SEP> ein <SEP> 1,ii,ungsniittel <tb> verwendet <SEP> wird, <SEP> in <SEP> welchem <SEP> das <SEP> Aminsalz <SEP> des <tb> Penicillins <SEP> G <SEP> und <SEP> das <SEP> verwendete <SEP> Natrium salz <SEP> besser <SEP> löslieli <SEP> sind <SEP> als <SEP> das <SEP> Natrüunsalz <tb> des <SEP> Penicillins <SEP> G. <tb> 3.

   <SEP> Verfahren <SEP> nach <SEP> Patentansprneb, <SEP> da durch <SEP> gekennzeichnet, <SEP> dass <SEP> N < itrinnijo(1ic1 <SEP> ver wendet <SEP> wird. <tb> 4. <SEP> Verfahren <SEP> nach <SEP> Paitentansprucli, <SEP> da dureh <SEP> gekennzeichnet, <SEP> dass <SEP> < las <SEP> Natriunisalz <tb> der <SEP> _-,'@thel-liezansünre <SEP> verwendet <SEP> wird. <tb> Verfahren <SEP> nach <SEP> Patent < in,prneli, <SEP> da durcll <SEP> -ekennzeiehnet, <SEP> dass <SEP> Nati-innitliioeyanat <tb> verwendet <SEP> wird. <tb> 6. <SEP> Verfahren <SEP> nach <SEP> Patentansprueli, <SEP> da clureh <SEP> gekennzeichnet, <SEP> dass <SEP> kristall -a"erhal tiges <SEP> Natriumaeetat <SEP> verwendet <SEP> wird. <tb> 7. <SEP> Verfahren <SEP> naeli <SEP> Patentanspruch, <SEP> da durch <SEP> gekennzeichnet, <SEP> dal> <SEP> Natriuniaeetat essigester <SEP> verwendet <SEP> wird. <tb> B.

   <SEP> Verfahren <SEP> nach <SEP> Patentanspruch, <SEP> da clureli <SEP> gekennzeichnet, <SEP> dal3 <SEP> (las <SEP> N--@tlivl-piperi din-Salz <SEP> des <SEP> Penicillins <SEP> i <SEP> 1 <SEP> verwendet <SEP> wird. <tb> 9. <SEP> Verfahren <SEP> nach <SEP> Patentansprueli <SEP> und <tb> Unteransprneli <SEP> 1, <SEP> dadurch <SEP> gekennzeichnet, <tb> dass <SEP> als <SEP> Lösungsmittel <SEP> Aceton <SEP> verwendet <SEP> wird. <tb> 10. <SEP> Verfahren <SEP> naeli <SEP> Patentanspruch <SEP> und <tb> Z'titeranspi-neli <SEP> 1, <SEP> dadurch <SEP> gekennzeichnet, <tb> dass <SEP> als <SEP> Lösun-smittel <SEP> Chloroform <SEP> verwendet <tb> wird.