Verfahren zur Gewinnung reiner Folinsäure. Bei der Synthese der Folinsäure erhält man gewöhnlich ein Reaktionsgemisch, das neben 15 bis etwa 30% Folinsäure ein Ge- miscll zahlreicher alkalilöslieher Pterinab- kömmlinge enthält.
Infolge der physikalischen und chemischen Ähnlichkeit wird die Isolie rung der Folinsäure sehr erschwert und ver- lustreieh.
Die Abtrennung der Fölinsäure aus dein Reaktionsgemisch erfolgt naoli den bisher übliehen Verfahren [Angier et al., Scienee 103,<B>668</B> (1916) ] so,
dass die '.'#y#nthese-Roh- produkte in verdünnter Alkalilauge bei pii 10 bis 12 gelöst und -ebebenenfalls durch eine Vorfällung mit \Barhunehlorid von einem Teil der Nebenprodukte befreit wer den.
Dann briia@-t man die alkalische Lösun;: dtireli Zusatz von Säuren auf pil7, wobei die Hauptmenge der Verunreinigungen aus fällt. Bringt man nun die so vorgereinigte Folinsäurelösung durch weiteres Ansäuern auf pii 3, so fällt eine etwa. 75 0/nije Polin säure aus.
Durch wiederholtes Umfällen aus alkaliseher Lösung und Behandeln mit Kohle wird sie weiter gereinigt..
Bei der Durchführung dieses Trennungs verfahrens zeigt sich, dass beim Ansäuern der alkalischen Lösung auf pH7 die Trennung nicht vollständig ist. Ein Teil der Folinsä.ure geht dabei in die ausfallenden -Nebenpro dukte, und umgekehrt. geht ein Teil der Ne benprodukte in die bei pH 3 ausgefällte Fo- linsäure und kann daraus nur durch mehr faches Umlösen, das mit mehr oder weniger grossen Verlusten verbunden ist, gereinigt werden.
Nach den Angaben der Literatur ist die Folinsäure in stärker sauren Lösungen lös lich [J. Amer. Chem. Soc. 69, 1179 (1916) und US-Patent Nr. 2 412 867, Examp.le 1 ].
Es wurde nun die überrasehende Feststel lung gemacht, dass die Folinsäure entgegen diesen Literaturanbaben in wässrigen Lösun gen starker Säuren praktisch unlöslich ist. Auf Grund dieser neuen Erkenntnis ist es p.elungen, ein nettes Reinigungsverfahren aus zuarbeiten, nach welchem es möglich ist,
Syntheserohprodukte mit 15 bis 30 % Polin- säure in reine Folinsäure zu überführen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch Cekennzeichnet., dass (las Rohprodukt, bei einer Temperatur von nieht mehr als<B>500</B> C und unter Einhaltung eines pii-Wertes von höchstens 1 mit. einer starken lliiieralsäure behandelt. wird, wobei die Verunreinigungen in wasserlösliehe Substanzen übergehen.
1lan nimmt die Behandlung mit Säure vorteilhaft bei Zimmertemperatur vor, da mit steigender Temperatur die Gefahr der Hvdrolyse der Folinsäure wächst. Bei Siedetemperatur tritt bekanntlich in Gegenwart von Mineralsäuren bald vollständige Hvdrolvse ein.
Als Mineralsäure lässt sich vorteilhaft. Schwefelsäure oder Salzsäure verwenden. Es kommen aber auch andere starke Mineral säuren in Betracht, selbstverständlich nur, soweit sie nicht oxydierend, wie z. B. Sal petersäure, auf die Folinsäure einwirken. Um eine wirksame Reinigung zui erzielen, wird erfindungsgemäss die Konzentration der lTi- neralsäure auf wenigstens 0,1 normal bzw. der pH-Wert auf höchstens 1 eingestellt.
Vorausgesetzt, dass man genügend schnell ar beitet, lässt sich die Reinigung auch mit PH-Werten unterhalb 0,5 durchführen. Es ist bekannt, dass die Folinsäure praktisch nicht hy drolysiert wird, wenn man 10n-Sa.lzsäuire '34 Stunden bei Zimmertemperatur auf sie einwirken lässt. Arbeitet man mit Schwefel säure, so dürfte die Grenze der Konzentration, wo noch keine nennenswerte Zersetzung ein tritt, bei etwa 20 0l0 liegen. Man führt das erfindungsgemässe Verfah ren z.
B. so durch, dass man das aus der Synthese erhaltene Rohprodukt zti einer vor- zugsweise 1%igen Lösung mit Natronlaufe beim pg 10 bis 12 löst und Mineralsäure in der Kälte in solchen Mengen zugibt, dass die oben genannte Konzentration erreicht wird. Löst man das Rohprodukt zu höheren Kon zentrationen in Natronlauge, so besteht die Gefahr, dass die Trennung dadurch unvoll ständig wird, dass schwerlösliche Natrium salze :der unwirksamen Nebenprodukte aus fallen.
Dies tritt bei Konzentrationen über 5 g Rohprodukt auf 100 g Lösung gegebenen falls in solchem Masse ein, dass keine reine Folinsäure resultiert.
Die durch Zusatz von Mineralsäuren aus gefällte Folinsäure kann weiter gereinigt werden, indem man sie nach dem Abtrennen in verdünnter Natronlauge bei pH 10 löst und die Lösung mit Tierkohle in der der eingesetzten Folinsäure etwa gleichen Ge wichtsmenge behandelt und nach dem Fil trieren in einen sehr grossen Überschuss, z. B. in die 200fache Menge (bezogen auf Polin- säure) heisser, etwa l0/aiger Essigsäure ein giesst.
Beim Erkalten kristallisiert die Folin- säure in vorzüglicher Reinheit in Form gel ber Blättchen aus. In manchen Fällen ist es von Vorteil, die Lösung des Rehproduktes in Natronlauge mit einer der Natronlauge äquivalenten Menge Bariumehlorid zu versetzen, wodltrch. schon ein grosser Teil der Nebenprodukte ausgefällt wird.
Das erfindun-sgemässe Reinigungsverfah ren ermöglicht, nach einmaligem L mkristalli- sierezi etwa. 90 % der im Rohprodukt enthal- tenen Folinsäure in vorzüglicher Reinheit zu gewinnen,
während nach dem früher durch geführten Verfahren infolge der zurr Erzie- lun- ausreichender Reinheit erforderlichen mehrfachen Umkristallisation mehr oder we niger hohe Verluste auftreten, so dass Aus- beuten von 50 % bis höchstens 75 0!o,
bezogen auf die im Rohprodukt vorhandene Folin- säure, erzielt. wurden.
<I>Beispiel 1:</I> 100 g Folinsäurerohprodukt finit einem Folinsäuregeha.lt von 15 % werden in 10 Li- ter 0,2 %iger Natronlauge von 600 C unter Rühren eingetragen.
Wenn die Substanz ge löst ist, werden 60 g festes Bariuimchlorid eingetragen und die Mischung unter weite rem Rühren auf 1.0 bis<B>150</B> abgekühlt.. Das ausgefallene, folinsäurefreie Bariunisalz wird abfiltriert und das 'Filtrat mit 1.20 eins konz. Salzsäure (3S %) versetzt. Die unge- löst bleibende,
amorphe Folinsäuie wird ab getrennt, mit 500 ein.-' 0,3n-Salzsiiure ausge waschen und bei Zimnierteinperatur in 'J Li ter O,ln-Nati#onlau;@e gelöst, die alkalisehe Lösung mit 10 g Kohle behandelt, filtriert und in \'0 Liter 1 %ige @ssi@,sä:
ure von 950 C eingegossen. Beim Erkalten kristallisiert die reine Folinsäure in gelben Blättehen aus. Ausbeute: 13 g.
Beispiel .2: 100 g Folinsäurerohprodukt mit. einem Folinsäuregehalt von 20 0/0 erden bei<B>600</B> C in 10 Liter 0,2 %iger Natronlauge gelöst, die Lösung auf 10 bis<B>150</B> abgekühlt und mit.
150 eins konz. Salzsäure (38%) angesäuert. Der Niederschlag wird abgetrennt, in ? Liter O,ln-Nati#onlauga gelöst und die Folinsäure durch Zusatz von SO ein-' konz. Salzsäure amorph ausgefällt.
Sie wird abfiltriert und mit 500 eines 0,5n-Salzsäure ausgewaschen. Nach dein Lösen in 0,1n-Natronlaiige, Behan deln. mit Kohle und Eingiessen in 20 Liter heisse 1 o/oige Essigsäure werden 16 bis 18 g reine, kristallisierte Folinsäure erhalten.
Beispiel, <I>3:</I> <B>100</B> g Folinsäurerohprodukt mit einem Folinsäuregehalt von 32<B>%</B> werden in 15 Li tern 0,2 o/oiger Natronlauge gelöst und die al- kalisehe Lösung mit 200 em3 konz. Salzsäure (38 %) angesäuert. Die abgetrennte Folin- säure wird in 3 Liter 0,1n-Natronlauge ge löst,
mit 25 y Kohle behandelt, die Lösung filtriert und in 20 Liter heisse 1 o/oige Essig säure eingegossen. Nach dem Erkalten erhält man 27g reine, kristallisierte Folinsäure.