Verfahren zur Gewinnung reiner Folinsäure. Bei der Synthese der Folinsäure erhält man gewöhnlich ein Reaktionsgemisch, das neben 15 bis etwa 30% Folinsäure ein Ge- miscll zahlreicher alkalilöslieher Pterinab- kömmlinge enthält.
Infolge der physikalischen und chemischen Ähnlichkeit wird die Isolie rung der Folinsäure sehr erschwert und ver- lustreieh.
Die Abtrennung der Fölinsäure aus dein Reaktionsgemisch erfolgt naoli den bisher übliehen Verfahren [Angier et al., Scienee 103,<B>668</B> (1916) ] so,
dass die '.'#y#nthese-Roh- produkte in verdünnter Alkalilauge bei pii 10 bis 12 gelöst und -ebebenenfalls durch eine Vorfällung mit \Barhunehlorid von einem Teil der Nebenprodukte befreit wer den.
Dann briia@-t man die alkalische Lösun;: dtireli Zusatz von Säuren auf pil7, wobei die Hauptmenge der Verunreinigungen aus fällt. Bringt man nun die so vorgereinigte Folinsäurelösung durch weiteres Ansäuern auf pii 3, so fällt eine etwa. 75 0/nije Polin säure aus.
Durch wiederholtes Umfällen aus alkaliseher Lösung und Behandeln mit Kohle wird sie weiter gereinigt..
Bei der Durchführung dieses Trennungs verfahrens zeigt sich, dass beim Ansäuern der alkalischen Lösung auf pH7 die Trennung nicht vollständig ist. Ein Teil der Folinsä.ure geht dabei in die ausfallenden -Nebenpro dukte, und umgekehrt. geht ein Teil der Ne benprodukte in die bei pH 3 ausgefällte Fo- linsäure und kann daraus nur durch mehr faches Umlösen, das mit mehr oder weniger grossen Verlusten verbunden ist, gereinigt werden.
Nach den Angaben der Literatur ist die Folinsäure in stärker sauren Lösungen lös lich [J. Amer. Chem. Soc. 69, 1179 (1916) und US-Patent Nr. 2 412 867, Examp.le 1 ].
Es wurde nun die überrasehende Feststel lung gemacht, dass die Folinsäure entgegen diesen Literaturanbaben in wässrigen Lösun gen starker Säuren praktisch unlöslich ist. Auf Grund dieser neuen Erkenntnis ist es p.elungen, ein nettes Reinigungsverfahren aus zuarbeiten, nach welchem es möglich ist,
Syntheserohprodukte mit 15 bis 30 % Polin- säure in reine Folinsäure zu überführen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch Cekennzeichnet., dass (las Rohprodukt, bei einer Temperatur von nieht mehr als<B>500</B> C und unter Einhaltung eines pii-Wertes von höchstens 1 mit. einer starken lliiieralsäure behandelt. wird, wobei die Verunreinigungen in wasserlösliehe Substanzen übergehen.
1lan nimmt die Behandlung mit Säure vorteilhaft bei Zimmertemperatur vor, da mit steigender Temperatur die Gefahr der Hvdrolyse der Folinsäure wächst. Bei Siedetemperatur tritt bekanntlich in Gegenwart von Mineralsäuren bald vollständige Hvdrolvse ein.
Als Mineralsäure lässt sich vorteilhaft. Schwefelsäure oder Salzsäure verwenden. Es kommen aber auch andere starke Mineral säuren in Betracht, selbstverständlich nur, soweit sie nicht oxydierend, wie z. B. Sal petersäure, auf die Folinsäure einwirken. Um eine wirksame Reinigung zui erzielen, wird erfindungsgemäss die Konzentration der lTi- neralsäure auf wenigstens 0,1 normal bzw. der pH-Wert auf höchstens 1 eingestellt.
Vorausgesetzt, dass man genügend schnell ar beitet, lässt sich die Reinigung auch mit PH-Werten unterhalb 0,5 durchführen. Es ist bekannt, dass die Folinsäure praktisch nicht hy drolysiert wird, wenn man 10n-Sa.lzsäuire '34 Stunden bei Zimmertemperatur auf sie einwirken lässt. Arbeitet man mit Schwefel säure, so dürfte die Grenze der Konzentration, wo noch keine nennenswerte Zersetzung ein tritt, bei etwa 20 0l0 liegen. Man führt das erfindungsgemässe Verfah ren z.
B. so durch, dass man das aus der Synthese erhaltene Rohprodukt zti einer vor- zugsweise 1%igen Lösung mit Natronlaufe beim pg 10 bis 12 löst und Mineralsäure in der Kälte in solchen Mengen zugibt, dass die oben genannte Konzentration erreicht wird. Löst man das Rohprodukt zu höheren Kon zentrationen in Natronlauge, so besteht die Gefahr, dass die Trennung dadurch unvoll ständig wird, dass schwerlösliche Natrium salze :der unwirksamen Nebenprodukte aus fallen.
Dies tritt bei Konzentrationen über 5 g Rohprodukt auf 100 g Lösung gegebenen falls in solchem Masse ein, dass keine reine Folinsäure resultiert.
Die durch Zusatz von Mineralsäuren aus gefällte Folinsäure kann weiter gereinigt werden, indem man sie nach dem Abtrennen in verdünnter Natronlauge bei pH 10 löst und die Lösung mit Tierkohle in der der eingesetzten Folinsäure etwa gleichen Ge wichtsmenge behandelt und nach dem Fil trieren in einen sehr grossen Überschuss, z. B. in die 200fache Menge (bezogen auf Polin- säure) heisser, etwa l0/aiger Essigsäure ein giesst.
Beim Erkalten kristallisiert die Folin- säure in vorzüglicher Reinheit in Form gel ber Blättchen aus. In manchen Fällen ist es von Vorteil, die Lösung des Rehproduktes in Natronlauge mit einer der Natronlauge äquivalenten Menge Bariumehlorid zu versetzen, wodltrch. schon ein grosser Teil der Nebenprodukte ausgefällt wird.
Das erfindun-sgemässe Reinigungsverfah ren ermöglicht, nach einmaligem L mkristalli- sierezi etwa. 90 % der im Rohprodukt enthal- tenen Folinsäure in vorzüglicher Reinheit zu gewinnen,
während nach dem früher durch geführten Verfahren infolge der zurr Erzie- lun- ausreichender Reinheit erforderlichen mehrfachen Umkristallisation mehr oder we niger hohe Verluste auftreten, so dass Aus- beuten von 50 % bis höchstens 75 0!o,
bezogen auf die im Rohprodukt vorhandene Folin- säure, erzielt. wurden.
<I>Beispiel 1:</I> 100 g Folinsäurerohprodukt finit einem Folinsäuregeha.lt von 15 % werden in 10 Li- ter 0,2 %iger Natronlauge von 600 C unter Rühren eingetragen.
Wenn die Substanz ge löst ist, werden 60 g festes Bariuimchlorid eingetragen und die Mischung unter weite rem Rühren auf 1.0 bis<B>150</B> abgekühlt.. Das ausgefallene, folinsäurefreie Bariunisalz wird abfiltriert und das 'Filtrat mit 1.20 eins konz. Salzsäure (3S %) versetzt. Die unge- löst bleibende,
amorphe Folinsäuie wird ab getrennt, mit 500 ein.-' 0,3n-Salzsiiure ausge waschen und bei Zimnierteinperatur in 'J Li ter O,ln-Nati#onlau;@e gelöst, die alkalisehe Lösung mit 10 g Kohle behandelt, filtriert und in \'0 Liter 1 %ige @ssi@,sä:
ure von 950 C eingegossen. Beim Erkalten kristallisiert die reine Folinsäure in gelben Blättehen aus. Ausbeute: 13 g.
Beispiel .2: 100 g Folinsäurerohprodukt mit. einem Folinsäuregehalt von 20 0/0 erden bei<B>600</B> C in 10 Liter 0,2 %iger Natronlauge gelöst, die Lösung auf 10 bis<B>150</B> abgekühlt und mit.
150 eins konz. Salzsäure (38%) angesäuert. Der Niederschlag wird abgetrennt, in ? Liter O,ln-Nati#onlauga gelöst und die Folinsäure durch Zusatz von SO ein-' konz. Salzsäure amorph ausgefällt.
Sie wird abfiltriert und mit 500 eines 0,5n-Salzsäure ausgewaschen. Nach dein Lösen in 0,1n-Natronlaiige, Behan deln. mit Kohle und Eingiessen in 20 Liter heisse 1 o/oige Essigsäure werden 16 bis 18 g reine, kristallisierte Folinsäure erhalten.
Beispiel, <I>3:</I> <B>100</B> g Folinsäurerohprodukt mit einem Folinsäuregehalt von 32<B>%</B> werden in 15 Li tern 0,2 o/oiger Natronlauge gelöst und die al- kalisehe Lösung mit 200 em3 konz. Salzsäure (38 %) angesäuert. Die abgetrennte Folin- säure wird in 3 Liter 0,1n-Natronlauge ge löst,
mit 25 y Kohle behandelt, die Lösung filtriert und in 20 Liter heisse 1 o/oige Essig säure eingegossen. Nach dem Erkalten erhält man 27g reine, kristallisierte Folinsäure.
Process for obtaining pure folinic acid. In the synthesis of folinic acid, a reaction mixture is usually obtained which, in addition to 15 to about 30% folinic acid, contains a mixture of numerous alkali-soluble pterin derivatives.
Due to the physical and chemical similarity, the isolation of the folinic acid is very difficult and lossy.
The foal acid is separated off from the reaction mixture using the previously customary methods [Angier et al., Scienee 103, <B> 668 </B> (1916)], see above
that the '.' # y # nthese raw products are dissolved in dilute alkali lye at pii 10 to 12 and, at the same time, freed from some of the by-products by a pre-precipitation with barhun chloride.
Then one briia @ -t the alkaline solution: dtireli addition of acids on pil7, whereby the main amount of the impurities falls out. If the folinic acid solution, which has been pre-purified in this way, is brought to pii 3 by further acidification, one drops approximately. 75 0 / nije polin acid from.
It is further purified by repeated reprecipitation from an alkaline solution and treatment with charcoal.
When carrying out this separation process, it was found that the separation is not complete when the alkaline solution is acidified to pH7. Part of the folinic acid goes into the precipitating by-products and vice versa. some of the by-products go into the folic acid precipitated at pH 3 and can only be purified from it by multiple redissolving, which is associated with greater or lesser losses.
According to the information in the literature, folinic acid is soluble in more acidic solutions [J. Amer. Chem. Soc. 69, 1179 (1916) and U.S. Patent No. 2,412,867, Examp.le 1].
The surprising finding has now been made that, contrary to this literature, folinic acid is practically insoluble in aqueous solutions of strong acids. Based on this new knowledge, it is possible to work out a nice cleaning process, according to which it is possible
To convert synthesis raw products with 15 to 30% polinic acid into pure folinic acid.
The process according to the invention is characterized in that (the crude product is treated with a strong malic acid at a temperature of no more than 500 C and while maintaining a pii value of at most 1, with the Impurities pass into water-soluble substances.
The treatment with acid is advantageously carried out at room temperature, since the risk of hydrolysis of the folinic acid increases as the temperature rises. At the boiling point, in the presence of mineral acids, complete disease soon occurs.
The mineral acid can be advantageous. Use sulfuric acid or hydrochloric acid. But there are also other strong mineral acids into consideration, of course, only if they are not oxidizing, such as. B. nitric acid act on the folinic acid. In order to achieve effective cleaning, according to the invention the concentration of the mineral acid is adjusted to at least 0.1 normal or the pH value to at most 1.
Provided that you work fast enough, cleaning can also be carried out with pH values below 0.5. It is known that folinic acid is practically not hydrolyzed if it is left to act on it for 10n saline for 34 hours at room temperature. If you work with sulfuric acid, the limit of the concentration where no significant decomposition occurs should be around 2010. One performs the process according to the invention ren z.
For example, the crude product obtained from the synthesis is dissolved in a preferably 1% solution with soda runs at pg 10 to 12 and mineral acid is added in the cold in such amounts that the above concentration is achieved. If the crude product is dissolved in sodium hydroxide solution to a higher concentration, there is a risk that the separation will become incomplete because poorly soluble sodium salts: the ineffective by-products will fall out.
At concentrations above 5 g of crude product per 100 g of solution, this occurs to such an extent that no pure folinic acid results.
The folinic acid precipitated by the addition of mineral acids can be further purified by dissolving it in dilute sodium hydroxide solution at pH 10 after separating it off and treating the solution with animal charcoal in about the same amount of folinic acid used and after filtering it into a very large one Excess, e.g. B. Pour in 200 times the amount (based on polic acid) of hot, about 10% acetic acid.
On cooling, the folinic acid crystallizes out in excellent purity in the form of yellow flakes. In some cases it is advantageous to add an amount of barium chloride equivalent to the sodium hydroxide solution to the solution of the venison product in sodium hydroxide solution. a large part of the by-products is already precipitated.
The cleaning process according to the invention enables, for example, after a single L mcrystallization. 90% of the folinic acid contained in the raw product can be obtained in excellent purity,
while after the method carried out earlier, more or less high losses occur due to the multiple recrystallization required to achieve insufficient purity, so that yields of 50% to at most 75%,
based on the folinic acid present in the crude product. were.
<I> Example 1 </I> 100 g of folinic acid raw product finitely with a folinic acid content of 15% are introduced into 10 liters of 0.2% sodium hydroxide solution at 600 ° C. with stirring.
When the substance is dissolved, 60 g of solid barium chloride are added and the mixture is cooled to 1.0 to 150, with further stirring. The precipitated, folinic acid-free barium salt is filtered off and the filtrate is 1.20% concentrated. Hydrochloric acid (3S%) added. The one that remains unsolved
Amorphous folinic acid is separated off, washed out with 500 in.- 0.3N hydrochloric acid and dissolved in water at Zimnierteinperatur in 'J Li ter O, ln-Nati # onlau; @e, treated the alkaline solution with 10 g charcoal, filtered and in \ '0 liters 1% @ ssi @, sä:
ure of 950 C poured in. When it cools, the pure folinic acid crystallizes out in yellow leaves. Yield: 13 g.
Example .2: 100 g folinic acid raw product with. a folinic acid content of 20 0/0 ground at <B> 600 </B> C in 10 liters of 0.2% sodium hydroxide solution, the solution cooled to 10 to <B> 150 </B> and with.
150 one conc. Hydrochloric acid (38%) acidified. The precipitate is separated in? Liters of O, ln-Nati # onlauga dissolved and the folinic acid by adding SO a 'conc. Amorphous hydrochloric acid precipitated.
It is filtered off and washed out with 500% of a 0.5N hydrochloric acid. After dissolving in 0.1N sodium hydroxide, treat. with charcoal and pouring into 20 liters of hot 1% acetic acid, 16 to 18 g of pure, crystallized folinic acid are obtained.
Example, <I> 3: </I> <B> 100 </B> g folinic acid raw product with a folinic acid content of 32 <B>% </B> are dissolved in 15 liters of 0.2% sodium hydroxide solution and the al - Potash solution with 200 em3 conc. Hydrochloric acid (38%) acidified. The separated folinic acid is dissolved in 3 liters of 0.1N sodium hydroxide solution,
Treated with 25 y charcoal, the solution filtered and poured into 20 liters of hot 1 o / o acetic acid. After cooling, 27 g of pure, crystallized folinic acid are obtained.