CH284615A - Procédé pour la préparation d'un nouveau composé antimalarien. - Google Patents

Description

  Procédé pour la préparation d'un nouveau composé     antimalarien.       La présente invention a pour objet un pro  cédé pour la préparation d'un nouveau com  posé     anti-malarien,    soit le phosphate de la       6-méthoxy-8-(5-isopropylamino    -     pentylamino    )  quinoléine de formule  
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    Ce procédé est caractérisé en ce qu'on fait  réagir la     6-méthoxy-8-amino-quinoléine    avec    un     hydrohalogénure    de     1-halo-5-isopropyl-          aminopentane    ayant la formule:

    
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    dans laquelle Ha représente un halogène, et  qu'on fait réagir la base quinoléique obtenue 40  avec de l'acide     phosphorique    en solution alcoo  lique. Le sel ainsi obtenu présente un point  de fusion de 189-190  C. '  Au cours des     dix    dernières années et de  puis plus avant même, les quinoléines de for-     4s     mules ci-après  
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    ;ont soulevé un intérêt considérable en raison  de leurs propriétés curatives à l'égard de la  malaria à     vivax        lorsqu'on    les administre con  curremment avec un produit tel que la qui  nine.

   Toutefois, ces substances n'ont pas été  ,employées d'une manière générale par le corps  médical pour le traitement de la malaria à       vivax    en grande partie en raison de leur toxi-    cité élevée lorsqu'on les administre aux doses  curatives. La     toxicité    du composé I se mani  feste par des troubles gastro-intestinaux, par  divers     symptômes    relatifs au système nerveux  central, par de la     méthémoglobinémie    et, sur  tout, par des épisodes hémolytiques allant, jus  qu'à l'anémie hémolytique.

   L'objection la plus  sérieuse     formulée    à l'égard de ce composé est      cependant le     fait    qu'une proportion     appré-          ciable        (pouvant        être        de        l'ordre        de    5 à     10%)     d'individus, en particulier de ceux appartenant  aux races non caucasiennes, recevant une dose  aussi faible que 80 mg du composé par jour,  manifestent en un.

   très court délai, qui peut être       dans    certains cas de deux à cinq jours seule  ment, des symptômes tels d'anémie hémolytique  qu'ils nécessitent une interruption immédiate  de la cure et la mise en     oeuvre    rapide de me  sures énergiques pour combattre ces symp  tômes. En raison de cette     sensibilité    exception  nellement élevée des non caucasiens (par  exemple des noirs, des Chinois, etc.) à l'ané  mie hémolytique produite par le composé en  cause, celui-ci est pratiquement sans utilité  pour le traitement de la malaria chez les po  pulations     indigènes    habitant la zone tropicale,  c'est-à-dire là où, précisément, la maladie se  manifeste le plus souvent.  



  Le composé II est encore nettement plus  toxique que le composé I. Cela ressort notam  ment de nombreux travaux parus dans la  littérature     russe    et relatifs à des expériences  faites sur les singes.  



  Le nouveau composé     antimalarien        obtenu.     par le présent procédé présente une très haute  efficacité contre la forme de     paludisme    pro  voquée par plasmodium     vivax,    tout en possé  dant une toxicité relativement faible envers  les êtres     humains.    Le composé en question est  capable d'exercer une action curative contre  la forme de paludisme provoquée par plasmo  dium     vivax    lorsqu'il est employé en des do  sages tolérables. Sa toxicité, qu'il soit admi  nistré tel quel ou sous forme de base libre ou  d'autres sels, est d'environ le quart à la moi  tié de celle du composé de formule I ci-dessus,  sur la base d'essais comparés effectués sur  le singe.

      Il est exposé ci-après deux exemples de  mise en     aeuvre    du procédé selon l'invention.  



  <I>Exemple 1:</I>  On chauffe sous reflux pendant 60 heures       une    solution de 0,175 mole de     bromhydrate    de       1-bromo-5-isopropylaminopentane    et de<B>61</B>     g       <B>(</B>0,35 mole) de     6-méthoxy-8-amino-quinoléine     dans 300     cm3    d'éthanol absolu du commerce.  On verse ensuite le mélange dans 750     cm3     d'eau et on rend fortement alcaline la solu  tion résultante par addition d'un excès consi  dérable de solution d'hydroxyde de sodium à  33 0/0. On extrait la solution alcaline par  l'éther. Après élimination de l'éther des  extraits combinés, on distille l'huile résiduelle.

    Les produits de tête sont principalement for  més de     8-amino-6-méthoxy        quinoléine    n'ayant  pas réagi. La     6-méthoxy-8-(5-isopropylamino-          pentylamino)-quinoléine    distille à une tempé  rature de 150 à l67  C sous 2 microns (tem  pérature du bain de 170 à 195  C).

   Le     rende-          ment        est        d'environ        50%        sur        la        base        du        brom-          hydrate    de     1-bromo-5-isopropylaminopentane     employé.    On fait alors réagir le produit ainsi obtenu  avec de l'acide phosphorique, en solution  alcoolique, afin d'obtenir le phosphate corres  pondant.  



  <I>Exemple 2:</I>  112 g (0,56 mole)     d'hydroehlorure    de     1-          chlor-5-isopropylaminopentane    brut sont chauf  fés avec 196 g (1,12 mole) de     6-méthoxy-8-          amino-quinoléine    et 140     cm3    d'eau. La tempé  rature du mélange est maintenue à 45-50  C  environ pendant 12 heures et ensuite à       90-L00     C pendant 5 heures.  



  La masse fondue ainsi obtenue est intro  duite dans 150     cm3    d'eau chaude contenant  96     cms    d'acide chlorhydrique concentré. Le  récipient est rincé avec 100     cm3    d'eau chaude  et les liquides provenant de ce lavage sont.  combinés avec la portion principale. Le mé  lange est refroidi et le chlorhydrate de la       8-amino-6-méthoxyqllinoléine    n'ayant pas réagi  se sépare sous forme de cristaux. Ce     chlor-          hydrate    est filtré et lavé avec 300     cm3    d'eau  froide.  



  Après élimination du chlorhydrate de 8  amino-6-méthoxyquinoléine par filtration, on  rend basique au Congo par     .addition    d'acétate  de sodium le filtrat et les produits de lavage  combinés. Le chlorhydrate de la base, qui pré  cipite, est séparé par filtration et on traite la      solution résultante à plusieurs reprises par  l'éther pour éliminer toute la     8-amino-6-iné-          thoxyquinoléine    n'ayant pas réagi.

   On rend  ensuite fortement alcaline la solution tampon  née au moyen d'une solution     d'hydroxyde    de       sodium    à     33        %        et        on        lui        ajoute        le        chlor-          hydrate    déjà séparé par filtration. On extrait  la base libre par un solvant approprié.  



  Après élimination du solvant par distilla  tion, on distille le produit. L'indice de     réfrac-          tion        du        produit        brut        est        de        N=        D        1,5824.        Le     rendement est de 60 à 70 0/0.    On fait alors réagir la base ainsi obtenue  avec de l'acide phosphorique en     solution    alcoo  lique, afin d'obtenir le phosphate.

Claims (1)

1. REVENDICATION: Procédé pour la préparation d'un nouveau composé antimalarien, soit le phosphate de la 6-méthoxy-8-(5-isopropylamino - pentylamino) - quinoléine de formule: EMI0003.0031 caractérisé en ce qu'on fait réagir la 6-mé- thoxy-8-amino-quinoléine avec un hydrohalo- génure de 1 - halo - 5 - isopropylaminopentane ayant la formule:

   EMI0003.0037 dans laquelle Ha représente un halogène, et qu'on fait réagir la base quinoléique obtenue avec de l'acide phosphorique en solution alcoo lique. Le sel ainsi obtenu présente un point de fusion de<B>189-1900</B> C.