FR2504005A2 - Application a titre de medicaments de derives substitues de l'acide 4-phenyl 4-oxo-2-butenoique - Google Patents
Application a titre de medicaments de derives substitues de l'acide 4-phenyl 4-oxo-2-butenoique Download PDFInfo
- Publication number
- FR2504005A2 FR2504005A2 FR8107803A FR8107803A FR2504005A2 FR 2504005 A2 FR2504005 A2 FR 2504005A2 FR 8107803 A FR8107803 A FR 8107803A FR 8107803 A FR8107803 A FR 8107803A FR 2504005 A2 FR2504005 A2 FR 2504005A2
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- sep
- oxo
- phenyl
- acid
- treatment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 title claims abstract description 6
- CVFDZUVFEOTCQK-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-2-phenylbut-2-enoic acid Chemical class C(=O)C=C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 CVFDZUVFEOTCQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 amine salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- KNDFIEKDZCTWHM-GQCTYLIASA-N (e)-4-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(=O)\C=C\C(O)=O)=C1 KNDFIEKDZCTWHM-GQCTYLIASA-N 0.000 claims description 2
- GTEGXWRXDLLGGZ-AATRIKPKSA-N (e)-4-oxo-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]but-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GTEGXWRXDLLGGZ-AATRIKPKSA-N 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 10
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000034991 Hiatal Hernia Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract description 3
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 abstract description 2
- 231100000029 gastro-duodenal ulcer Toxicity 0.000 abstract description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- QWXVNQUQPINWNW-UHFFFAOYSA-N 4-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-hydroxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(=O)CC(O)C(O)=O)=C1 QWXVNQUQPINWNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAXUIYJKGGUCBO-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dimethoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(C)=O)=C1 FAXUIYJKGGUCBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- MLUCVPSAIODCQM-UHFFFAOYSA-N but-2-enal Chemical compound CC=CC=O MLUCVPSAIODCQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002318 cardia Anatomy 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
A TITRE DE MEDICAMENTS, LES PRODUITS DE FORMULE I DU BREVET PRINCIPAL DONT LES NOMS SUIVENT: -L'ACIDE E 4-(4-TRIFLUOROMETHYL-PHENYL)-4-OXO-2-BUTENOIQUE; -L'ACIDE E 4-(2,5-DIMETHOXY-PHENYL)-4-OXO-2-BUTENOIQUE AINSI QUE LEUR SELS ALCALINS, ALCALINO-TERREUX OU D'AMINES.
Description
Dans sa demande de brevet principal, déposée en France, le 24 Avril 1980, sous le nO 80 09216, la Société demanderesse a décrit et revendiqué l'application à titre de médicaments, de dérivés substitués de l'acide 4-phényl-4-oxo 2-buténoique.
En effet, il a été trouvé par la demanderesse, que certains produits substitués sur le noyau phényle de l'acide 4-phényl 4-oxo-2-buténolque étaient doués de très intéressantes propriétés dans le domaine des affections du tube digestif ; ils manifestaient notamment une importante activité antiulcéreuse.
De plus, sur certains de ces produits, on avait recherché et mis en évidence une activité antisecrétoire gastrique.
Ces propriétés justifiaient leur application en thérapeutique, notamment dans le traitement des maladies de l'appareil digestif.
La demande de brevet principal a ainsi décrit, à titre de médicament, les produits de formule générale (I) :
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 etomes de carbone, et R1 et
R2, identiques ou différents, représentent tous deux un radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou bien représentent tous deux un atome d'halogène, ou bien Ri représente un atome d'hydrogène et R2 représente, un radical trifluorométhyle, un radical nitro, ou un atome d'halogène, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables des produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène.
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 etomes de carbone, et R1 et
R2, identiques ou différents, représentent tous deux un radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou bien représentent tous deux un atome d'halogène, ou bien Ri représente un atome d'hydrogène et R2 représente, un radical trifluorométhyle, un radical nitro, ou un atome d'halogène, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables des produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène.
Les sels alcalins ou alcalino-terreux des produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, peuvent titre, les sels de sodium, de potassium, de lithium ou de calcium.
Les sels d'amines des produits de formule (I), dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, sont les sels d'amines usuelles. Parmi les amines usuelles, on peut citer les monoalcoylamines, telles que, par exemple, la méthylamine, l'éthylamine, la propylamine, les dialcoylamines, telles que, par exemple, la diméthylamine, la diéthylamine, la din-propylamine, les trialcoylamines, telles que la triéthylamine. On peut citer également la pipéridine, la morpholine, la pipérazine et la pyrrolidine.
Les produits de formule (I) peuvent se présenter sous la forme d'isomères géométriques cis ou trans, et ces différents isomères entrent, bien entendu, dans le cadre de l'invention décrite au brevet principal.
L'ensemble des produits ci-dessus définis constituent des médicaments très utiles en thérapeutique humaine, notamment pour le traitement des hyperchlorhydries, des ulcères gastriques, des hernies hiatales, des affections gastroduodénales s'accompagnant d'hyperacidité gastrique.
La posologie, variable selon le produit utilisé et l'affection en cause, peut s'échelonner, par exemple, entre 0,05 et 2 g par jour chez l'adulte par voie orale.
La présente demande de certificat d'addition a pour objet d'illustrer par de nouveaux exemples, l'invention décrite dans la demande de brevet principal.
La présente demande a ainsi pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule (I) du brevet principal dont les noms suivent - l'acide (E) 4- (4-trifluorométhyl-phényl) -4-oxo-2-buténoi- que.
- 1 acide (E) 4-(2 , 5-diméthoxy-phényl) -4-oxo-2-buténoique, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables.
Les produits, objet de la présente demande de certificat d'addition présentent de très intéressantes propriétés pharmacologiques de même nature que celles décrites au brebet principal ; ils manifestent notamment une importante activité antiulcéreuse. De plus, ils manifestent, au contact de la muqueuse gastrique, une activité antisecrétoire gastrique, et citoprotectrice.
Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique, notamment dans le traitement des maladies du tube digestif.
L'invention a plus particulièrement pour objet à titre de médicament - l'acide (E) 4- (4-trifluorométhyl-phényl) -4-oxo-2-buténoique à titre de médicament, pour le traitement des maladies du tube digestif et notamment à titre de médicament antiulcéreux - l'acide (E) 4-(2,5-diméthoxy-phényl) --oxo-2-buténoique.
Lesdits médicaments sont très utiles en thérapeutique-humaine,no- tamment pour le traitement des hyperchlorhydries, des ulcères gas triques et gastrbduodénaux dès gastrites des hernies hiatales, des affections gastriques et gastrtduodénales s'accompagnant d'typez acidité gastriqua Laposologie, variable selon le produit utilisé etl'affection en cause peut s 'echelanner par exémpl entre 0,-05 et 2 g par jour chez l'adulte, par voie orale.
La présente demande de certificat d'addition a encore pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments précités.
Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale.
Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.
Le ou les principes actifs, peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Les produits objet de la présente demande de certificat d'addition peuvent être préparés notamment par l'un des procédés décrits dans la demande de brevet principal.
Les exemples de préparation sont donnés ci-après, dans la partie expérimentale.
Les exemples non limitatifs suivants montrent comment l'invention peut être mise en oeuvre.
EXEMPLE 1 : Acide (E) 4-(2,5-diméthox'r-ohénvl) 4-oxo-2-buténolque.
Stade A : Acide 4-(2,5 diméthoxy-phényl) 4-oxo-2-hydroxy- butanoSqge.
On chauffe 22,2 g d'acide glyoxylique- à 5096 en poids dans l'eau, sous pression réduite, jusqu'à élimination de 80% environ de l'eau présente, puis après refroidissement, on introduit dans le milieu réactionnel 54 g de 2,5-diméthoxy acétophénone, soit un excès de 10096 de la théorie.
On chauffe 150 minutes à 950C, sous pression réduite, en distillant simultanément l'eau résiduelle présente.
Ensuite, après refroidissement du milieu à la température ambiante, on introduit - 60 cm3 d'éther, - 100 cm3 d'eau distillée contenant 8,7 g de carbonate de sodium pur et sec.
On décante, on lave la phase organique à l'éther puis les phases aqueuses réunies sont acidifiées à pH = 1 à l'acide chlorhydrique 6N. On extrait ensuite le produit cherche à l'acétate d'éthyle. Après lavage, séchage et élimination, sous pression réduite, du solvant d'extraction, on isole le produit cherché sous forme d'huile, qui cristallise spontanément par refroidissement.
Après recristallisation dans le dichloro-1,2-éthane, on obtient l'acide 4- (2, 5-diméthoxy-phényl) 4-oxo-2-hydroxy bu tanorque attendu. F = 890C.
Stade B : Acide IEl 4-(2,5-diméthoxy=phénvl) 4-oxo-2-buté no~qge.
On chauffe 2 heures 30 au reflux, un mélange renfermant - 13 g d'acide obtenu au stade A, - 15 cm3 d'acide acétique, - 1,5 cm3 d'acide chlorhydrique concentré.
ta solution obtenue est ensuite refroidie à la température ambiante, puis après quelques heures d repos, le précipité cristallisé formé est filtré. On obtient ainsi 8,8 g de produit brut (PF : 1500C). Après recristallisation dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle, on obtient 7 g de produit attendu F = 151 0C.
Analyse : C12H1205 (236,2) C0/0 HVo
Calculé : 61,01 5,12
Trouvé : 61,2 5,3
EXEMPLE 2 : Acide (E) 4-(4-triSluorométhvl-phény') 4-oxo-2 buténoique
En opérant en deux stades comme pour la préparation du produit de l'exemple 1, on obtient le produit attendu.
Calculé : 61,01 5,12
Trouvé : 61,2 5,3
EXEMPLE 2 : Acide (E) 4-(4-triSluorométhvl-phény') 4-oxo-2 buténoique
En opérant en deux stades comme pour la préparation du produit de l'exemple 1, on obtient le produit attendu.
F = 1550C (recristallisation dans l'acétate d'éthyle).
Analyse : C11H7F305
C,' H%
Calculé : 54,1i 2,89
Trouvé : 54,5 2,9
Formes pharmaceutiques
EXEMPLE 3 : comprimés
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante - Acide (E) 4-(4-trifluorométhyl-phényl) 4-oxo-2-buténolque .......................... 100 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à ................................... 300 mg (détail de l'excipient : lactose, amidon de blé, amidon traité, amidon de riz, stéarate de magnésium, talc).
C,' H%
Calculé : 54,1i 2,89
Trouvé : 54,5 2,9
Formes pharmaceutiques
EXEMPLE 3 : comprimés
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante - Acide (E) 4-(4-trifluorométhyl-phényl) 4-oxo-2-buténolque .......................... 100 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à ................................... 300 mg (détail de l'excipient : lactose, amidon de blé, amidon traité, amidon de riz, stéarate de magnésium, talc).
EXEMPLE 4 : gélules
On a préparé des gélules répondant à la formule suivante - Acide (E) 4-(4-trifluorométhyl-phényl) 4-oxo-2-buténolque .......................... 100 mg - Excipient q.s. pour une gélule terminée à ................................... 300 mg (détail de l'excipient : talc, stéarate de magnésium, aérosil).
On a préparé des gélules répondant à la formule suivante - Acide (E) 4-(4-trifluorométhyl-phényl) 4-oxo-2-buténolque .......................... 100 mg - Excipient q.s. pour une gélule terminée à ................................... 300 mg (détail de l'excipient : talc, stéarate de magnésium, aérosil).
Etude pharmacologique :
1) Détermination de activité antiulcéreuse.
1) Détermination de activité antiulcéreuse.
La technique utilisée est décrite par SHAY et al dans
Gastroenterology, 5, 43, (1945).
Gastroenterology, 5, 43, (1945).
La technique de SHAYconsisteà induire sur des rats des ulcères au niveau de l'estomac par ligature du pylore.
Les animaux sont anesthésiés à l'éther. Une incision lon gitudinale est faite 1 cm environ au-dessous du sternum, la partie glandulaire de l'estomac et le duodénum sont mis à jour et une ligature est posée quelques mm au-dessous du pylore. Le plan musculaire est laissé tel quel et la peau est suturée par 2 agrafes.
Les animaux reçoivent aussitôt après, le dispersif ou la substance à étudier par voie buccale sous un volume de 0,5ml/100 g et sont maintenus sans nourriture ni boisson jusqu'au sacrifice par saignée carotidienne qui a lieu environ 16 heures après le traitement.
Avant de prélever l'estomac, une ligature est posée audessus du cardia.
Le liquide gastrique est receuilli afin d'en mesurer le pH.
L'estomac est ensuite ouvert selon la grande courbure, rincé dans le sérum physiologique et étalé sur du papier millimétrique pour être examiné sous la loupe binoculaire.
On évalue macroscopiquement la gravité des lésions qui est cotée de O à 4 pour chaque estomac.
On détermine pour chaque lot de rats, l'intensité moyenne des ulcérations et on calcule la protection en rapportant l'index moyen du groupe à l'index moyen du groupe témoin
On détermine également les valeurs de pH du liquide gastrique pour les animaux traités et les animaux témoins.
On détermine également les valeurs de pH du liquide gastrique pour les animaux traités et les animaux témoins.
On a obtenu les résultats suivants
<tb> Produit <SEP> de <SEP> Dose <SEP> pH <SEP> du <SEP> Ulcération
<tb> l'exemple <SEP> (mg/kg) <SEP> liquide <SEP> gastrique <SEP> 46 <SEP> <SEP> de <SEP> protection <SEP> par
<tb> <SEP> animaux <SEP> animaux
<tb> <SEP> traités <SEP> témoins
<tb> <SEP> 1 <SEP> 50 <SEP> 5,4 <SEP> 1,8 <SEP> 100
<tb> <SEP> 10 <SEP> 3,3 <SEP> 1,4 <SEP> 60
<tb> <SEP> 2 <SEP> 3,2 <SEP> 2,6 <SEP> 33
<tb> <SEP> 2 <SEP> 100 <SEP> 6,3 <SEP> 2,6 <SEP> 98
<tb> <SEP> 20 <SEP> 2,8 <SEP> 1,8 <SEP> 67
<tb> <SEP> 4 <SEP> 2,3 <SEP> 1,2 <SEP> 55
<tb> <SEP> 0,8 <SEP> 1,4 <SEP> 2,3 <SEP> 20
<tb>
2) Détermination de la toxicité aigüe.
<tb> l'exemple <SEP> (mg/kg) <SEP> liquide <SEP> gastrique <SEP> 46 <SEP> <SEP> de <SEP> protection <SEP> par
<tb> <SEP> animaux <SEP> animaux
<tb> <SEP> traités <SEP> témoins
<tb> <SEP> 1 <SEP> 50 <SEP> 5,4 <SEP> 1,8 <SEP> 100
<tb> <SEP> 10 <SEP> 3,3 <SEP> 1,4 <SEP> 60
<tb> <SEP> 2 <SEP> 3,2 <SEP> 2,6 <SEP> 33
<tb> <SEP> 2 <SEP> 100 <SEP> 6,3 <SEP> 2,6 <SEP> 98
<tb> <SEP> 20 <SEP> 2,8 <SEP> 1,8 <SEP> 67
<tb> <SEP> 4 <SEP> 2,3 <SEP> 1,2 <SEP> 55
<tb> <SEP> 0,8 <SEP> 1,4 <SEP> 2,3 <SEP> 20
<tb>
2) Détermination de la toxicité aigüe.
On a évalué la dose létale DL50 des dérivés des exemples 1 et 2 après administration par voie orale chez la souris.
Les résultats obtenus ont été les suivants
<tb> Produit <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> DL50 <SEP> (mg/kg)
<tb> <SEP> 1 <SEP> # <SEP> <SEP> 400
<tb> <SEP> 2 <SEP> # <SEP> <SEP> 600
<tb>
<tb> <SEP> 1 <SEP> # <SEP> <SEP> 400
<tb> <SEP> 2 <SEP> # <SEP> <SEP> 600
<tb>
Claims (4)
- REVENDICATIONS - - A titre de médicaments, les produits de formule (I) du brevet principal dont les noms suivent - l'acide (E) 4- (4-trifluorométhyl-phényl)-4-oxo-2-buténoi que.- l'acide (E) 4-(2 , 5-diméthoxy-phényl)-4-oxo-2-buténolque, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables.
- 2/ - A titre de médicaments, l'acide (E) 4-(4-trifluorométhyl -phényl)-4-oxo-2-buténoSque.
- 3/ - A titre de médicament pour le traitement des maladies du tube digestif, l'acide (E) 4-(2,5-diméthoxy-phényl)-4-oxo- 2-buténoSque.
- 4/ - Les compositions pharmaceutiques qui renferment à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments selon l'une quelconque des revendications 1 à 3.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8107803A FR2504005A2 (fr) | 1980-04-24 | 1981-04-17 | Application a titre de medicaments de derives substitues de l'acide 4-phenyl 4-oxo-2-butenoique |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8009216A FR2481118A1 (fr) | 1980-04-24 | 1980-04-24 | Application a titre de medicaments de derives substitues de l'acide phenyl-4-oxo-2-butenoique |
| FR8107803A FR2504005A2 (fr) | 1980-04-24 | 1981-04-17 | Application a titre de medicaments de derives substitues de l'acide 4-phenyl 4-oxo-2-butenoique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2504005A2 true FR2504005A2 (fr) | 1982-10-22 |
| FR2504005B2 FR2504005B2 (fr) | 1984-01-27 |
Family
ID=26221742
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8107803A Granted FR2504005A2 (fr) | 1980-04-24 | 1981-04-17 | Application a titre de medicaments de derives substitues de l'acide 4-phenyl 4-oxo-2-butenoique |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2504005A2 (fr) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2515175A1 (fr) * | 1981-10-22 | 1983-04-29 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 4-phenyl 4-oxo 2-butenoique, leurs sels, leur preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
| EP0494620A3 (en) * | 1991-01-09 | 1995-06-21 | Kanegafuchi Chemical Ind | Process for preparing trans-beta-aroylacrylic ester |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1566213A (fr) * | 1966-12-30 | 1969-05-09 | ||
| US3886167A (en) * | 1974-03-06 | 1975-05-27 | Us Army | 2-Aryl-6-trifluoromethyl-4-pyridylcarbinolamine antimalarials |
| DE2501834A1 (de) * | 1974-01-17 | 1975-07-24 | Screen | Neue carbonsaeureverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel |
-
1981
- 1981-04-17 FR FR8107803A patent/FR2504005A2/fr active Granted
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1566213A (fr) * | 1966-12-30 | 1969-05-09 | ||
| DE2501834A1 (de) * | 1974-01-17 | 1975-07-24 | Screen | Neue carbonsaeureverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel |
| US3886167A (en) * | 1974-03-06 | 1975-05-27 | Us Army | 2-Aryl-6-trifluoromethyl-4-pyridylcarbinolamine antimalarials |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| EXBK/48 * |
| EXBK/49 * |
| EXBK/78 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2515175A1 (fr) * | 1981-10-22 | 1983-04-29 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 4-phenyl 4-oxo 2-butenoique, leurs sels, leur preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
| EP0494620A3 (en) * | 1991-01-09 | 1995-06-21 | Kanegafuchi Chemical Ind | Process for preparing trans-beta-aroylacrylic ester |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2504005B2 (fr) | 1984-01-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0099766B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la 1,3-dihydro 4-(1-hydroxy 2-aminoéthyl) 2H-indol-2-one, leurs sels, procédé de préparation, application à titre de médicaments et compositions les renfermant | |
| CH649920A5 (fr) | Derives substitues de l'acide 4-phenyl 4-oxo 2-butenoique, a titre de medicaments. | |
| CH652387A5 (fr) | Derives d'acides phenyl aliphatique carboxyliques, leur preparation et les medicaments et compositions les renfermant. | |
| CA1216859A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de l'acide 4-phenyl 4-oxo buten-2-oique | |
| CA1189520A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de l'acide 4-phenyl-4-oxo-2-butenoique et de leurs sels | |
| FR2504005A2 (fr) | Application a titre de medicaments de derives substitues de l'acide 4-phenyl 4-oxo-2-butenoique | |
| FR2481270A1 (fr) | Nouveaux derives substitues de l'acide 4-phenyl 4-oxo 2-hydroxy butanoique, procede pour leur preparation et applications comme medicaments | |
| CH654289A5 (fr) | Medicaments constitues par certains derives de l'acide 4-phenyl 4-oxo 2-butenoique et compositions les renfermant. | |
| CA1294976C (fr) | Derives de l'acide 4-phenyl 4-oxo 2-butenoique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant | |
| EP0076713B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'aminométhyl 1H-indole 4-méthanol et leurs sels, leur procédé et les intermédiaires de préparation, leur application à titre de médicaments, les compositions les renfermant | |
| CH653332A5 (fr) | Derives du tetrahydropyridin-4-yl indole et leurs sels, leur preparation et les medicaments les renfermant. | |
| FR2504004A1 (fr) | Application a titre de medicaments de derives d'acides phenyl aliphatique carboxyliques | |
| JPS6033373B2 (ja) | １−ナフチル酢酸誘導体、その製造法ならびに１−ナフチル酢酸誘導体を含有する薬剤 | |
| EP0347305B1 (fr) | [(Aryl-4-pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène, les dérivés ortho, méta, para monosubstitués ou disubstitués sur le noyau phényle dudit produit, le procédé de préparation desdits dérivés, et les médicaments contenant lesdits composés comme principe actif | |
| FR2504006A1 (fr) | Application a titre de medicaments de derives substitues par un groupement methylenedioxy sur le noyau d'acides phenyl aliphatique carboxyliques | |
| FR2526789A2 (fr) | Nouveaux derives d'acides phenyl aliphatique carboxyliques, procede pour leur preparation et leur application comme medicaments | |
| FR2583047A1 (fr) | Procede de preparation de derives du 4-phenylpropyl indole, et intermediaires | |
| FR2515037A1 (fr) | A titre de medicaments, certains derives mono-substitues de l'acide 4-phenyl 4-oxo buten-2-oique, ainsi que les compositions les renfermant | |
| CH669599A5 (fr) | ||
| CH655715A5 (fr) | Derives amines de l'acide 4-phenyl 4-oxo 2-butenoique, leur preparation et medicaments les renfermant. | |
| FR2611712A1 (fr) | Nouveaux derives n-substitues de l'alpha-mercaptomethyl benzene propanamide, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant | |
| CH627750A5 (fr) | Derives de la benzophenone, procede de preparation et compositions pharmaceutiques. | |
| CH670823A5 (fr) | ||
| FR2589468A1 (fr) | Nouveaux derives du 2-acylamino ethanethiol 2-substitue, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CH635335A5 (en) | 2,3-Diphenylchromone derivatives, process for their preparation and their therapeutic application |