CH288314A

CH288314A - Verfahren zur Herstellung eines Oestron-Isomeren.

Info

Publication number: CH288314A
Authority: CH
Inventors: Aktiengesellschaft Ciba
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1949-10-03
Filing date: 1949-10-03
Publication date: 1953-01-15

Description

Verfahren zur Herstellung eines Oestron-Isomeren. Gegenstand der vorliegenden Erfindung it ein Verfahren zur Herstellung eines ()estron-Isomeren.

E, wurde gefunden, dal> man zu einem hoch unbekannten Oestron-Isomeren gelangen kann, wenn" man den 1-Oxo-2-methyl-7- inetlioxr -.1, 2, 3.

4, 9,10,l.1.12 - octaliy drophen,- @intlii-en-2-earboilsäureniethylester vom F.87 üis 89 , einen Halogenessigsäuremethylestee und Zink aufeinander einwirken lässt, das Um- setzungsprodukt hydrolysiert, ans dem so er haltenen Oxyester Wasser abspaltet, die ent standene Doppelbindung mit Wasserstoff ab sättigt,

im gebildeten 7-1lethyl-marrianol- säuremethylester die Carbomethoxygruppe in der 1-ständigen Seiteinkette'#- den bei 132 bis 134,5 schmelzenden Halbester nach der Reaktion von Arndt-Eistert, gefolgt von einer Verseifung, über das Säurechlorid lind das Diazoketon in die 7-:

1lethyl-homomarria- nolsäure vom F. 201 bis 203 umwandelt, diese Verbindung mit einem Cyclisierungsmittel be handelt und den erhaltenen Oestronmethyl- äther vom F. 146 bis 147 durch Hydrolyse in das freie Oestron-Isomere vom F. 230 bis 232 verwandelt.

Die Synthese kann zum Beispiel durch folgendes Reaktionsschema veranschaulicht werden
EMI0001.0042

EMI0002.0001
Die bei .der Synthese erhaltenen Zwischen- produkte sind ebenfalls neu. Der als Ausgangsstoff verwendete 1-Oxo- 2 - methyl - 7 - methoxy-1,2,3,-1, 9,10,11,12 - octa- hydrophenanthren - 2 - carbonsäuremethylester vom F. 8 7 bis 8911 kann nach dem Ver fahren gemäss Schweiz. Patent Nr. 263974 er halten werden.

Unter der Reaktion von Arndt-Eistert ist das in B.68, 200 (1935) umschriebene Ver fahren zur Überführung einer Carbonsäure in das nächsthöhere Homologe zu verstehen.

Beispiel: 15 Gewichtsteile 1-Oxo-2-methyl-7-methoxy- 1, 2, 3, 4, 9,10,11,12 -'octahy drophenanthrei@- 2 - carbonsäuremethylestei- vom F.

87-89 und der Formel
EMI0002.0023
-erden mit 15 Volumteilen Bromessigsäure- methylester, 45 Gewichtsteilen Zink und 1,5 Gewichtsteilen Jod in 250 Volumteilen Benzol und 250 Volumteilen Äther 18 Stunden auf 60 bis70" erwärmt.

Nach dem Abkühlen gibt man verdünnte eiskalte Essigsäure zu, trennt die leicht gefärbe Benzol-Äther-Lösung ab und schüttelt sie so lange mit verdünnter wässriger Amnioniak-Lösung, bis letztere nicht mehr gefärbt. wird. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen wird das organische Lösungsmittel verdampft und der Rückstand , aus Methanol umkristallisiert.

Der so gewon nene l.-Oxy-7-methyl-marrianolsäure-diinetliyl- ester der Formel
EMI0002.0040
schmilzt nach weiterem Umlösen aus Methanol bei 86-87 .

16 Gewichtsteile dieses Oxy-esters vom F. 86-871' erhitzt man mit. 16 Volumteilen Phosphoroxychlorid und 160 Volumteilen Pyridin j/1 Stunden zum Sieden. Nach etwa 45 Minuten kühlt, man die Mischunb ab, giesst. auf Eis, gibt überschüssige Salzsäure zu und nimmt das ausgefallene Reaktionsprodukt. in Äther auf. Die mit Salzsäure und Wasser < ,re- waschene Ätherlösung wird hierauf getrock net und der Äther verdampft.

Der so ge wonnene ungesättigte 7-3lethyl-marrianol- säure-dimethylester stellt ein Öl dar.

13,7 Gewichtsteile dieses Öls löst man in 500 Volumteilen Eisessig und hydriert in Gegenwart eines Palladiumkatalysators bei etwa 400, wobei die Hydrierung nach Auf nahme der berechneten Menge Wasserstoff zum Stillstand kommt. Das Hydrierungspro- dukt stellt ein Öl dar.

Zwecks Halbverseifung wird das obige Öl (7-l1ethylmarrianolsäure-dimethylester) mit der berechneten Menge 0,7.-n wässriger Kali lauge und liethanol auf dem Wasserbad er wärmt. Das Gemisch der so erhaltenen Halb ester der Formel
EMI0003.0006
wird durch fraktionierte Kristallisation aus .leeton in eine bei 126-1400 und eine bei 166-171.0 schmelzende Fraktion getrennt.

Durch öfteres Umlösen erhält man aus der Fraktion vom F. 126-14011 den reinen Halb ester vom F. 132-134,5". Die weitere Reini- gun , der Fraktion vom F. 166-17111 führt zum isomeren reinen Ilalbester vom F. 173 bis 175,.

1 Gewichtsteil des obigen Halbesters vom F. 132-134,5 wird zur Leberführung ins Säurechlorid in 1.0 Volumteilen Benzol aufge schlämmt und nach Zugabe von 1 Volumteil Oxalylchlorid über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Durch Verdampfen des Lö sungsmittels erhält man das Säureehlorid, das ohne weitere Reinigung in Benzol gelöst und mit eiskalter ätheriseher Diazomethan-Lösung versetzt; wird.

Das nach Verdampfen des Lö- sunnsmittels gewonnene gelb gefärbte Diazo- keton wird in 50 Volumteilen Methanol auf genommen und die Lösung nach Zugabe von 2 Gewiehtsteilen frisch gefälltem und ge- troeknetem Silberoxyd bis zum Aufhören der Stiekstoffabspaltung gekocht.

Das aus der Filtrierten Methanol-Lösung erhaltene Um setzungsprodukt wird hierauf zwecks Ver- seifung der beiden Carbomethoxygruppen in einer Mischung von 10 Volumteilen Alkohol, 1 Volumteil Wasser und 3 Gewichtsteilen Kaliumhydroxy d im offenen Gefäss auf 160 bis 17011 erhitzt. Das nach Verdampfen der Lösungsmittel fest ausgefallene Kaliumsalz nimmt man in Wasser auf und säuert die alkalische Lösung nach Ausschütteln mit Äther an.

Die nach Umlösen aus Methanol bei 201-9-03" schmelzende Säure stellt die 7- llethyl-homomarrianolsältre der Formel
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dar. 0,5 Gewichtsteil dieser Dicarbonsäure wird mit 0,5 Gewichtsteil Bleicarbonat ver mischt, bis zum Eintreten der Reaktion erhitzt und dann im Hochvakuum destilliert.

Das bald erstarrende Destillat löst man in Metha nol, entfärbt mit Tierkohle und erhält nach dem Einengen den Oestron-methyläther vom F.146-147 . 0,5 Gewichtsteil davon wird mit 5 Gewichtsteilen Pyridin-hydrochlorid ver mischt und 4 Stunden auf etwa. 18011 erhitzt. Durch Behandlung der erkalteten Schmelze mit Salzsäure und Äther, Schütteln der Xtherschicht mit wässriger Kaliumhydroxyd- lösung und Ansäuern der alkalischen Aus züge, erhält man das Oestron-Isomere, das nach Umlösen aus Methanol bei230-9-320 schmilzt.

Sein Benzoat schmilzt. bei 134-136 .

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines noch un bekannten Oestron-Isomeren, dadurch gekenn zeichnet, dass man den 1-Oxo-2-methyl-7-meth oxy-1,2,3,4,9,10,11,12-octahydrophenanthren-2- carbonsäuremethylester vom F.87 bis 89 , einen Halogenessigsäuremethylester und Zink aufeinander einwirken lässt, das Umsetzungs produkt hydrolysiert, aus dem so erhaltenen Oxyester Wasser abspaltet, die entstandene Doppelbindung mit Wasserstoff absättigt,

im gebildeten 7-Methyl-marrianolsällremethylester die Carbomethoxygruppe in der 1-ständigen Seitenkette verseift, den bei 132 bis 10'4,5" schmelzenden Halbester nach der Reaktion von Arndt-Eistert, gefolgt von einer Verseifung, über das Säureehlorid und das Diazoketon in die 7-3Tethyl-homomarrianolsäure vom F.

207 bis 203 umwandelt, diese Verbindung mit einem Cyclisierungsmittel behandelt und den erhaltenen Oestronmethy läther vom F. 146 bis 14711 durch Hydrolyse in das freie Oestron- Isomere vom F. 230 bis 23'-)" verwandelt.