Verfahren zur Herstellung von Oestron. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von d- Oestron.
Es wurde gefunden, dass man zu einem mit dem natürlichen d-Oestron identischen Produkt gelangen kann, wenn man erfin- dungsgemäss den 1-Oxo-2-methyl-7-methoxy- 1,2,3,4,9,10,11,12-octahydrophenantliren 2-car- bonsäuremethylester vom F.
133 bis 1350, einen Halogenessigsäuremethylester und Zink aufeinander einwirken lässt, das Umsetzungs produkt hydroly siert, aus dem so erhaltenen Oxyester Wasser abspaltet, die entstandene Doppelbindung mit Wasserstoff absättigt, im gebildeten rac. 7-1llethy 1-marrianolsäureme- thylester vom F.
95 bis 960 die Carbomethoxy- gruppe in der lständigen Seitenkette verseift, den bei 171 bis 1730 schmelzenden Halbester nach der Reaktion von Arndt-Eistert, gefolgt von einer Verseifung, über das Säurechlorid und das Diazoketon in die 7-Methyl-homomar- rianolsäure vom F. 225 bis 2270 umwandelt, diese Verbindung mit einem Cyclisierungsmit- tel behandelt, den erhaltenen rac. Oestron- methZTläther vom F.
139 bis 1400 durch Hydro lyse ins freie rac. Oxyketon vom F. 248 bis 2501) verwandelt, letzteres in das Gemisch der beiden diastereoisomeren l-Menthoxyacetate überführt und daraus das bei 132 bis 1340 schmelzende 1-11enthoxy acetat durch Kristal lisation abtrennt und zum d-Oestron hydroly- siert.
Die Synthese kann zum Beispiel durch fol gendes Reaktionsschema veranschaulicht wer den:
EMI0001.0048
EMI0002.0001
Die bei dieser Synthese erhaltenen Zwi schenprodukte sind neu.
Der als Ausgangsmaterial verwendete 1- Oxo - 2 -methyl - 7 - methoxy -1,2,3,4,9,10,11,12- octahydro-phenanthren - 2 - carbonsäuremethyl- ester vom F. 133 bis 1350 kann nach dem Verfahren gemäss sehweiz. Patent Nr.263974 oder Nr. 262273 erhalten werden.
Unter der Reaktion von Arndt-Eistert ist das in B. 68, 200 (1935) umschriebene Ver fahren zur Überführung einer Carbonsäure in das nächsthöhere Homologe zu verstehen.
<I>Beispiel:</I> Eine Lösung von 6 Gewichtsteilen 1-Oxo- 2 - methyl - 7 - methoxy -1,2,3,4,9,10,11,12-octa- hydro-phenanthren- 2-carbonsäuremethylester vom F.
133 bis 1350 und der Formel
EMI0002.0022
in 90 Volumteilen Benzol und 90 Voluinteileii Äther wird nach Zugabe von 18 Gewichts teilen aktiviertem Zink, 0,6 Gewichtsteile Jod und 6 Volumteilen Bromessigsäuremethyl- ester 16 Stunden in Stickstoffatmosphäre un ter Rühren gekocht. Nach dem Abkühlen gibt man verdünnte eiskalte Essigsäure zu, trennt die leicht gefärbte Benzol-Äther-Lösung ab und schüttelt sie so lange mit verdünnter wässeriäer Ammoniaklösung, bis letztere nicht mehr gefärbt wird.
Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen wird das organische Lösungsmittel verdampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Der so gewon nene 1-Oxy-7-methyl-marrianolsäuredimethyl- ester der Formel
EMI0003.0006
schmilzt nach weiterem Umlösen aus Metha nol bei 95 bis 960.
Zwecks Wasserabspaltung kocht man 10 Gewichtsteile des obigen Esters vom F. 95 bis 960 in einer Mischung von 100 Volumteilen Pyridin und 10 Vollanteilen Phosphoroxyclilo- rid. Nach etwa .15 Minuten kühlt man die Mi schung ab, giesst sie auf Eis, gibt. überschüs sige Salzsäure zu und ninvnt das ausgefallene Reaktionsprodukt in Äther auf. Die mit.
Salz säure und Wasser gewaschene Ätherlösung wird hierauf getrocknet, verdampft, und der sofort kristallisierende Rückstand aus einer Mischung von Aceton und Methanol umkri stallisiert. Man erhält zur Hauptsache den un gesättigten 7-Methyl-marrianolsäuredimethyl- ester vom F. 112 bis 114e. Der aus der Mutter lauge gewonnene isomere Ester schmilzt bei 89 bis<B>910.</B>
Die bei der Wasserabspaltung gebildete Doppelbindung kann zum Beispiel wie folgt mit Wasserstoff abgesättigt werden: 1 Ge wichtsteil des bei 112 bis 1140 ,schmelzenden ungesättigten 7-Methyl-marrianolsäuredime- thylesters wird in Gegenwart von 0,1 Ge wichtsteil Palladium-Mohr und 60 Volumtei- len Eisessig bei etwa 600 in -N#@Tasserstoffatmo- sphäre geschüttelt.
Nach Aufnahme der für 1 illol- < lquivalent berechneten Menge Wasser- stoff kommt. die zum Stillstand. Die vom Katalysator filtrierte und ver dampfte Eisessiglösung hinterlässt ein farb loses öl, das beim Stehen mit Methanol teil- weise kristallisiert und nach weiterem Um lösen den bei 95 bis 960 schmelzenden reinen rac. 7-llethyl-marrianolsäuredimethylester lie fert.
Aus dem öligen llutterlaugenprodukt wird nach längerem Stehen in der Kälte ein isomerer Ester gewonnen, der nach mehrmali gem Umlösen aus einer Mischung von Äther und Petroläther bei 91 bis 930 schmilzt und mit dem Dimethylester vom F. 95 bis 960 eine deutliche Schmelzpunktsdepression ergibt.
Die beiden isomeren Dimethy lester lassen sich zum Beispiel durch alkalische Hydrolyse bei etwa <B>1600</B> in die entsprechenden isomeren 7-Methyl- marrianolsäuren überführen, woraus diuch weitere Hydrolyse, z. B. mit Pyridinhydro- chlorid, bei etwa 18011 die freien Marrianol- säuren gewonnen werden können.
Der bei 95 bis 960 schmelzende rac. 7-Me- thyl-marrianolsäuremethy lester lässt sich wie folgt zum natürlichen Oestron aufbauen:
6 Ge- wiehtsteile desselben kocht. man zwecks Ver- seifung der Carbomethoxy-gruppe in der lständigen Seitenkette 17 Stunden in einer Mischung von 500 Volumteilen Methanol und 250 V olumteilen 0,1-n-wässeriger Kalium- hy droxydlösung. Die Misehung wird hierauf mit.
viel Nasser verdünnt, ausgeäthert, wobei Spuren Ausgangsmaterial zurückgewonnen werden, und die alkalische Lösung angesäuert. Der kristallinisch ausfallende rac. 7-lvlethyl- marrianolsäurehalbester schmilzt nach Um lösen aus Aceton-llethanol bei 171 bis 173 . 1-Gewichtsteil davon wird zur Überführung ins Säurechlorid in 10 Volumteilen Benzol aufgesehlänmlt und nach Zugabe von 1 Vo- lumteil Oxalylchlorid über Nacht bei Raum temperatur
stehengelassen. Durch Verdamp fen des Lösungsmittels erhält man das Säure- ehlorid, das ohne weitere Reinigung in Benzol gelöst und mit eiskalter ätherischer Diazo- methanlösung versetzt wird. Das nach Ver dampfen des Lösungsmittels gewonnene, gelb -,efärbte Diazoketon wird in 50 Volumteilen Methanol aufgenommen und die Lösung nach Zugabe von 2 Gewichtsteilen frisch gefälltem und getrocknetem Silberhydroxy d bis ziem Aufhören der Stickstoffabspaltung gekocht.
Das aus der filtrierten Methanollösung erhal- tene Umsetzungsprodukt wird hierauf zwecks Verseifung der beiden Carbomethoxygruppen üi einer Mischung von 10 Vollunteilen Allw- hol, 1 Volumteil Wasser und 3 Gewichtsteilen Kaliumhydroxyd im offenen Gefäss auf 160 bis 1700 erhitzt.
Das nach Verdampfen der Lösungsmittel fest ausgefallene Kaliumsalz nimmt man in Wasser auf und säuert die alka lische Lösung nach Ausschütteln mit Äther an.
Die nach Umlösen aus Methanol bei 225 bis 2270 schmelzende Säure stellt die rac. 7-Me- thyl-homomarrianolsäure der Formel
EMI0004.0022
dar. 0,5 Gewichtsteile dieser Dicarbonsäure werden mit 0,5 Gewichtsteilen Bleicarbonat vermischt, bis zum Eintreten der Reaktion er hitzt und dann im Hochvakuum destilliert.
Das bald erstarrende Destillat löst man in Methanol, entfärbt mit Tierkohle und erhält nach dem Einengen den rae. Oestron-methyl- äther vom F. 139 bis 1400. 0,5 Gewichtsteile davon werden mit 5 Gewichtsteilen Pyridin- hydrochlorid vermischt und 4 Stunden auf etwa 1800 erhitzt.
Durch Behandlung der er kalteten Schmelze mit Salzsäure lind Äther, Schütteln der Ätherschicht mit wässeriger Kaliumhydroxydlösung und Ansäuern der alkalischen Auszüge, erhält man das rac. Oestron, das nach Umlösen aus Methanol bei 248 bis 2500 schmilzt. Zur Spaltung des Race- mates in die optischen Antipoden führt man 0,2 Gewichtsteile rac. Oestrom vom F.
248 bis 2500 mittels 0,5 Volumteile l-Menthoxyacetyl- chlorid in einer Mischung von Dioxan und Pyridin in das l-Menthoxyacetat über. Das nach fraktionierter Kristallisation aus Metha nol erhaltene, bei 132 bis 1340 schmelzende b-lIenthoxyacetat.von der spezifischen Drehung ja]D = -f- 450 ist mit dem aus natürliehem Oestron gewonnenen identisch.
Hydrolyse des selben in einer siedenden llisehung von Eis essig und Brom- oder Jodwasserstoffsäure lie fert d-Oestron.