Procédé de préparation de l'aldéhyde de 1-phényl-2,3-diméthyl-5-pyrazolone. La présente invention, due à M. J. Ledrut, est relative à un procédé de préparation de l'aldéhyde de 1-phényl-2,3-diméthyl-5-pyrazo- love ou aldéhyde d'antipyrine, une substance connue correspondant à la formule suivante:
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On sait qu'en faisant réagir de la diphé- nt-1-foimamidine sur de la 1-phényl-3-méthyl- pyrazolone, on forme la base de Schiff de cette pyrazolone selon le schéma de réaction suivant:
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La même base de Schiff peut encore être obtenue par action de phénylisonitrile sur la 1-phényl-3-méthyl-pyrazolone, selon le schéma de réaction suivant:
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On sait aussi qu'en faisant agir à 100 C de l'iodure de méthyle sur la base de Schiff précitée, en présence d'alcool méthylique, on obtient l'iodométhy late correspondant
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Dans le procédé suivant la présente inven tion, on traite l'iodométhylate de la base de Schiff précitée, à l'ébullition,
pendant au maximum 5 minutes, en présence d'une solu tion aqueuse de potasse caustique. La réaction de décomposition de l'iodo- méthylate en aldéhyde, en présence de potasse caustique, peut se schématiser comme suit
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Pour obtenir un rendement optimum en aldéhyde, on traite l'iodométhy lute précité à l'ébullition, pendant 45 secondes, en présence d'une solution aqueuse de potasse caustique.
Pour obtenir l'aldéhyde de 1-phényl-2,3- diméthyl-5-pyrazolone, on peut opérer selon le mode opératoire suivant On dissout l'iodométhylate de la base de Schiff susdite dans de l'eau, on ajoute à la solution aqueuse obtenue une quantité envi ron 5 fois moindre d'une solution aqueuse à 8 % de potasse caustique, on fait. bouillir pen- dant moins d'une minute, on neutralise au moyen d'un acide dilué, on refroidit,
on extrait l'aniline formée lors de la décomposi tion de la base de Schiff susdite au moyen d'un solvant organique et on soumet la solu tion refroidie restante à une extraction au moyen de chloroforme. L'aldéhyde de 1-phényl-2,3-diméthyl-5-pyr- azolone se présente sous forme de cristaux blancs jaunâtres fondant à l60-161 C. Elle est soluble dans l'eau, l'alcool éthylique, le chloroforme, l'acétate d'éthyle, l'acétone et le dioxane.
L'invention est illustrée par les exemples suivants: <I>Exemple 1:</I> On dissout 2 g de 1-phényl-2-iodo-2,3-di- méthyl - 4 - phényliminométhyl - 5 - pyrazolone (préparé selon Passerini et Losco, Gazz. Chim. Ital. 70, p. 412, 1940) dans 50 cm?, d'eau.
A la solution obtenue, on ajoute 7,5 cm3 d'une so- lution aqueuse à 15 % de potasse caustique. On observe un trouble qui disparaît progres sivement. Le mélange est chauffé à l'ébulli tion pendant 20 secondes, puis neutralisé par l'acide acétique dilué. Après refroidissement, on sépare quelques cristaux d'iodométhylate (fondant à 90 C) non décomposés.
L'extrac tion au chloroforme conduit à une huile rouge qui, traitée par un mélange à parties égales d'acétate d'éthyle et d'alcool, permet d'obtenir l'aldéhyde d'antipyrine fondant à 159 C. Le rendement en aldéhyde atteint seu lement 10 0/0.
Exemple <I>2:</I> On dissout 2 g de 1-phényl-2-iodo-2,3-di- méthyl - 4 - phényliminométhyl - 5 - pyrazolone dans 50 ems d'eau chaude. La solution, addi- tionnée de 10 em3 de potasse caustique à 8 %, est chauffée à l'ébullition pendant 45 secon des. On opère alors comme dans l'exemple 1.
Le rendement en aldéhyde atteint dans ce cas <B>800/0.</B> <I>Exemple 3:</I> On dissout 2 g de 1-phényl-2-iodo-2,3-di- méthyl - 4 - phényliminométhyl - 5 - pyrazolone dans 50 cm3 d'eau chaude. La solution addi- tionnée de 10 cm3 de potasse caustique à 8 % est chauffée à l'ébullition pendant 1 minute. On neutralise alors exactement par l'acide acétique.
On met en glacière, on sépare le pro duit précipité et on extrait la solution aqueuse restante au chloroforme. On opère ensuite delamanière décrite dans l'exemple 1. Le rendement en aldéhyde atteint 6011/o.
Si l'on augmente encore la durée du chauffage à l'ébullition de la solution d'iodo- méthylate additionnée de potasse caustique, on constate que le rendement en aldéhyde di minue fortement. Ainsi, pour une durée de chauffage de 75 secondes, le rendement en aldéhyde est de 50 0/0. Pour la durée de chauf fage maximum de 5 minutes, ce rendement n'est plus que de 15 0/0.
L'aldéhyde de 1-phényl-2,3-diméthyl-5-pyr- azolone ou aldéhyde d'antipyrine obtenue par le procédé décrit dans les exemples ci- dessus peut avantageusement être purifiée. A cette fin, on peut, de manière connue en soi, transformer l'aldéhyde brute en un dé rivé de la fonction carbonyle, tel que l'oxime, l'hydrazone éventuellement substituée ou la semicarbazone, et décomposer ensuite ce dé rivé, de manière à récupérer l'aldéhyde.
L'aldéhyde de 1-phényl-2,3-diméthyl-5-pyr- azolone ou aldéhyde d'antipyrine préparée par les procédés décrits dans l'un ou l'autre des exemples précédents se caractérise par une forte activité hypothermisante. Des essais comparatifs ont montré que les propriétés hy- pothermisantes de cette aldéhyde sont beau coup plus marquées que celles de l'antipyrine, tandis que la toxicité de l'aldéhyde précitée n'est que faiblement plus sensible que celle de l'antipyrine.
La dose mortelle d'aldéhyde d'antipyrine est de 2,04 g/kg chez le cobaye, tandis que celle de l'antipyrine est de 2,85 g/kg. L'aldéhyde de 1-phényl-2,3-diméthyl-5-pyr- azolone, obtenue par le procédé suivant l'in vention, est employée comme médicament dans le cas où une activité antithermique est souhaitée.
Process for preparing 1-phenyl-2,3-dimethyl-5-pyrazolone aldehyde. The present invention, due to MJ Ledrut, relates to a process for the preparation of 1-phenyl-2,3-dimethyl-5-pyrazo-love aldehyde or antipyrine aldehyde, a known substance corresponding to the following formula :
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It is known that by reacting diphent-1-foimamidine with 1-phenyl-3-methyl-pyrazolone, the Schiff's base of this pyrazolone is formed according to the following reaction scheme:
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The same Schiff base can also be obtained by the action of phenylisonitrile on 1-phenyl-3-methyl-pyrazolone, according to the following reaction scheme:
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It is also known that by allowing methyl iodide to act at 100 ° C. on the aforementioned Schiff base, in the presence of methyl alcohol, the corresponding iodomethyl late is obtained.
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In the process according to the present invention, the iodomethylate of the aforementioned Schiff base is treated at the boiling point,
for a maximum of 5 minutes, in the presence of an aqueous solution of caustic potash. The decomposition reaction of iodomethoxide to aldehyde, in the presence of caustic potash, can be schematized as follows
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To obtain an optimum yield of aldehyde, the above-mentioned iodomethyl lute is treated at the boiling point for 45 seconds in the presence of an aqueous solution of caustic potassium hydroxide.
To obtain the aldehyde of 1-phenyl-2,3-dimethyl-5-pyrazolone, one can operate according to the following procedure. The iodomethylate of the aforementioned Schiff base is dissolved in water, one adds to the solution aqueous obtained an amount approximately 5 times less of an aqueous solution of 8% of caustic potassium hydroxide, it is made. boil for less than a minute, neutralize with dilute acid, cool,
the aniline formed during the decomposition of the aforementioned Schiff's base is extracted with an organic solvent and the remaining cooled solution is subjected to extraction with chloroform. 1-Phenyl-2,3-dimethyl-5-pyr-azolone aldehyde occurs as yellowish white crystals melting at 160-161 C. It is soluble in water, ethyl alcohol, chloroform, ethyl acetate, acetone and dioxane.
The invention is illustrated by the following examples: <I> Example 1: </I> 2 g of 1-phenyl-2-iodo-2,3-dimethyl - 4 - phenyliminomethyl - 5 - pyrazolone (prepared according to Passerini and Losco, Gazz. Chim. Ital. 70, p. 412, 1940) in 50 cm ?, of water.
To the resulting solution is added 7.5 cc of a 15% aqueous solution of caustic potassium hydroxide. A disorder is observed which gradually disappears. The mixture is heated to the boil for 20 seconds, then neutralized with dilute acetic acid. After cooling, a few crystals of undecomposed iodomethylate (melting point 90 ° C.) are separated.
Extraction with chloroform leads to a red oil which, treated with a mixture of equal parts of ethyl acetate and alcohol, makes it possible to obtain the antipyrine aldehyde, melting at 159 C. The yield of aldehyde reached only 10 0/0.
Example <I> 2: </I> 2 g of 1-phenyl-2-iodo-2,3-dimethyl - 4 - phenyliminomethyl - 5 - pyrazolone are dissolved in 50 ems of hot water. The solution, added to 10 em3 of 8% caustic potash, is heated to the boil for 45 seconds. The procedure is then as in Example 1.
The yield of aldehyde in this case is <B> 800/0. </B> <I> Example 3: </I> 2 g of 1-phenyl-2-iodo-2,3-dimethyl - are dissolved. 4 - phenyliminomethyl - 5 - pyrazolone in 50 cm3 of hot water. The 10 cm3 solution of 8% caustic potassium hydroxide is added to the solution and heated to the boil for 1 minute. It is then neutralized exactly with acetic acid.
The mixture is placed in a cooler, the precipitated product is separated and the remaining aqueous solution is extracted with chloroform. One then operates delamanière described in Example 1. The yield of aldehyde reaches 6011 / o.
If the duration of the heating to the boiling point of the iodomethylate solution with the addition of caustic potassium hydroxide is further increased, it is found that the yield of aldehyde decreases considerably. Thus, for a heating period of 75 seconds, the yield of aldehyde is 50%. For the maximum heating time of 5 minutes, this efficiency is only 15%.
The aldehyde of 1-phenyl-2,3-dimethyl-5-pyrazolone or antipyrine aldehyde obtained by the process described in the examples above can advantageously be purified. To this end, it is possible, in a manner known per se, to transform the crude aldehyde into a derivative of the carbonyl function, such as the oxime, the optionally substituted hydrazone or the semicarbazone, and then decompose this derivative, from so as to recover the aldehyde.
The aldehyde of 1-phenyl-2,3-dimethyl-5-pyrazolone or antipyrine aldehyde prepared by the methods described in either of the preceding examples is characterized by a strong hypothermic activity. Comparative tests have shown that the hypothermic properties of this aldehyde are much more marked than those of the antipyrine, while the toxicity of the aforementioned aldehyde is only slightly more sensitive than that of the antipyrine.
The lethal dose of antipyrine aldehyde is 2.04 g / kg in guinea pigs, while that of antipyrine is 2.85 g / kg. The aldehyde of 1-phenyl-2,3-dimethyl-5-pyrazolone, obtained by the process according to the invention, is employed as a medicament in the case where an antithermic activity is desired.