Procédé de préparation d'un composé organique à valeur pharmaceutique. La présente invention se rapporte à la préparation d'un composé organique à. valeur pharmaceutique.
On a déjà cité le composé 1-cyclohexyl-1- phényl-3-pipéridino-propan-1-ol (formule II) comme étant un agent thérapeutique favora ble dans les cas de paralysie agitante. Jus qu'ici, on a préparé ce composé par un pro- cédé comprenant la formation du 1-phényl- 3-pipéridino-propan-1-one et la réaction de ce dernier avec un réactif de Grignard pour l'introduction d'un groupe cyclohexyle. Les rendements obtenus dans la série des opéra tions nécessaires ont été faibles, particulière ment du fait que ledit réactif de Grignard n'était pas suffisamment actif.
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Des essais d'hydrogénation catalytique du 3-pipéridino-1,1-diphényl-propan-1-ol (com posé I) ont conduit à la découverte que la réaction procède de façon continue jusqu'à formation du produit complètement saturé, le 1,1- dicyclohexyl - 3 - pipéridino@ - propan-1- o1 (composé III), sans aucune solution de con tinuité dans la marche de l'absorption de l'hy drogène qui correspondrait à la réduction de l'un seulement des deux restes phényle, mais qu'il est possible, en arrêtant la réaction en un point intermédiaire, d'isoler le dérivé à demi saturé,
le 1-cy clohexyl-1-phényl-3-pipéridino- propan-1-ol (composé II) sous forme pure. La vitesse d'absorption de l'hydrogène a été trou vée dépendre d'un certain nombre de facteurs. La réaction progresse à des degrés différents dans différents solvants, par exemple, elle est plus rapide dans l'acide acétique glacial que dans l'acide acétique aqueux ou l'alcool éthy lique; le chlorhydrate dudit composé à hydro géner a été trouvé s'hydrogéner plus rapide ment que la base libre. En outre, une augmen tation de la quantité du catalyseur employé a pour effet un rendement plus élevé de la réaction.
On a. constaté que, en prenant convena blement en considération les deux facteurs ci- dessus indiqués, il est. possible de choisir des conditions de réaction telles que l'on puisse contrôler la marche de la réaction.
En arrê tant celle-ci quand un excès au-dessus de 3 mol. d'hydrogène par mol. du composé à u hydrogéner a été absorbé pour assurera une transformation de tout le 1,1-diphényl-3-pipé- ridino-propair-1-ol, le 1-cyclohexyl-1-phény 1-3- pipéridino-propan-1-ol (II) ainsi produit peut être isolé et purifié, par exemple par cristal ;
lisation à partir d'un solvant dans lequel il n'est que peu soluble, tel que le pétrole léger, et. dans lequel le 1,1-dicyclohexyl-3-pipéri- dino-propan-1-ol (III) l'est considérablement plus. Il suffit de laisser réagir 31/,4 à 31/2 mol.
t d'hydrogène pour que l'excès soit suffisant. Dans le procédé selon l'invention de pré paration du 1-cyclohexyl-1-phényl-3-pipéri- dino-propan-1-ol (II), qui peut être employé en pharmacie, comme déjà dit, on soumet donc le 1,1-diphényl-3-pipéridino-propan-1-ol (I) à une hydrogénation catalytique en arrê tant la réaction quand plus de 3 mol. d'hydro gène ont été absorbées pour 1 mol. du com posé à hydrogéner et on isole le composé (II) ainsi formé.
L'invention est illustrée par les exemples suivants, dans lesquels toutes les tempéra tures sont données en degrés centigrades.
<I>Exemple 1:</I> 5 g de 1,1-diphényl-3-pipéridino-propan-1-ol ont. été dissous dans 50 cm3 d'acide acétique glacial auquel on avait ajouté 1,3 g d'oxyde de platine (catalyseur d'Adam), et le tout a été agité dans une atmosphère d'hydrogène. Après absorption d'une quantité d'hydrogène équivalant à 3,4 mol. par mol. du composé traité, le catalyseur a été éliminé par filtra tion, et le filtrat, dilué avecdel'eau (150cm3). La solution a été rendue légèrement alcaline avec une solution aqueuse concentrée de po tasse caustique, puis refroidie dans un bain de glace et extraite à l'éther. Cet, extrait a été lavé avec de l'eau, séché sur du sulfate de so dium anhydre et concentré.
Le résidu (.1,96 g) a été cristallisé deux fois à partir de pétrole ; léger (point d'ébullition â0-100 ), ce qui a donné 4,3g de 1-cyclobexyl-l-phényl-3-pipé- ridino-propan-1-ol, à point de fusion de 112 . Exemple <I>2:</I> 5gde l.,I.-diphényl-3-pipéridinp-propan-1-ol ; ont été dissous dans un mélange de 5 e1113 d'acide acétique glacial et de 50 cms d'eau, auquel on avait ajouté 0,9gd'oxyde de platine (cata lyseur d'Adam). Le tout a été agité dans une atmosphère d'hydrogène.
Après une absorp tion d'hydrogène équivalent à 3,3 mol. par mol. du composé à hydrogéner, le produit de la réaction a été traité comme décrit à l'exem ple précédent et l'on a isolé 4 g de 1-cyclo- hexyl-1-phényl-3-pipéridino-propan-1-ol. c <I>Exemple 3:</I> 10 g de 1-1-diphényl-3-pipéridino-propan- 1-ol ont été mis en suspension dans de l'alcool éthylique auquel on avait ajouté 3,4 em3 d'acide chlorhydrique concentré et 2,4 g du catalyseur d'Adam. Le mélange a été hydro géné sous une pression initiale d'hydrogène de 29 atmosphères. Lorsque l'absorption d'hy drogène eut atteint l'équivalent de 31/2 mol.
le catalyseur a été éliminé par filtration et le filtrat évaporé à siccité dans le vide. Le résidu a été dissous dans l'eau, et la solution, rendue alcaline. En opérant, comme décrit précédemment, on a obtenu 8,3 g de 1-nyclo- hexyl-1-phényl-3-pipéridino-propan-1-ol. F <I>Exemple l:</I> On a dissous 50 g de 1,1-diphényl-3-pipé- ridino-propan-1-ol dans 250 cm3 d'acide acé tique glacial et. effectué l'hydrogénation en présence de 3,45 g de catalyseur d'Adam sous une pression d'hydrogène initiale de 67 atmosphères. Après absorption de 31/2 mol.
d'hydrogène, le produit a été isolé, comme dé crit précédemment, ce qui a donné 42 g de 1-cy clohexyl-1-phény 1-3-pipéridino-propan-1-ol (recristallisé à. partir de pétrole léger).
Process for the preparation of an organic compound of pharmaceutical value. The present invention relates to the preparation of an organic compound. pharmaceutical value.
The compound 1-cyclohexyl-1-phenyl-3-piperidino-propan-1-ol (formula II) has already been mentioned as being a favorable therapeutic agent in cases of agitating paralysis. So far, this compound has been prepared by a process comprising forming 1-phenyl-3-piperidino-propan-1-one and reacting the latter with a Grignard reagent for the introduction of a. cyclohexyl group. The yields obtained in the series of necessary operations were low, in particular because said Grignard reagent was not sufficiently active.
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Catalytic hydrogenation tests of 3-piperidino-1,1-diphenyl-propan-1-ol (compound I) have led to the discovery that the reaction proceeds continuously until the formation of the completely saturated product, on 1 , 1- dicyclohexyl - 3 - piperidino @ - propan-1- o1 (compound III), without any solution of continuity in the course of the absorption of hydrogen which would correspond to the reduction of only one of the two phenyl residues, but it is possible, by stopping the reaction at an intermediate point, to isolate the half-saturated derivative,
1-cy clohexyl-1-phenyl-3-piperidino-propan-1-ol (compound II) in pure form. The rate of hydrogen uptake has been found to depend on a number of factors. The reaction proceeds to different degrees in different solvents, for example, it is faster in glacial acetic acid than in aqueous acetic acid or ethyl alcohol; the hydrochloride of said compound to be hydrogenated has been found to hydrogenate faster than the free base. Further, an increase in the amount of the catalyst employed results in a higher yield of the reaction.
We have. found that, taking properly into consideration the two factors indicated above, it is. It is possible to choose reaction conditions such that the progress of the reaction can be controlled.
By stopping it when an excess above 3 mol. of hydrogen per mol. of the compound to be hydrogenated has been absorbed to ensure conversion of all 1,1-diphenyl-3-piperidino-propair-1-ol, 1-cyclohexyl-1-pheny 1-3-piperidino-propan-1 -ol (II) thus produced can be isolated and purified, for example by crystal;
lisation from a solvent in which it is only slightly soluble, such as light petroleum, and. in which 1,1-dicyclohexyl-3-piperidino-propan-1-ol (III) is considerably higher. It suffices to leave react 31 /, 4 to 31/2 mol.
t of hydrogen so that the excess is sufficient. In the process according to the invention for the preparation of 1-cyclohexyl-1-phenyl-3-piperidino-propan-1-ol (II), which can be used in pharmacy, as already stated, the 1 , 1-diphenyl-3-piperidino-propan-1-ol (I) to catalytic hydrogenation stopping the reaction when more than 3 mol. hydrogen were absorbed for 1 mol. of the compound to be hydrogenated and the compound (II) thus formed is isolated.
The invention is illustrated by the following examples, in which all temperatures are given in degrees centigrade.
<I> Example 1: </I> 5 g of 1,1-diphenyl-3-piperidino-propan-1-ol have. was dissolved in 50 cm3 of glacial acetic acid to which 1.3 g of platinum oxide (Adam's catalyst) had been added, and the whole was stirred in an atmosphere of hydrogen. After absorption of a quantity of hydrogen equivalent to 3.4 mol. by mol. of the treated compound, the catalyst was removed by filtration, and the filtrate, diluted with water (150cm3). The solution was made slightly alkaline with a strong aqueous caustic solution, then cooled in an ice bath and extracted with ether. This extract was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated.
The residue (.1.96 g) was crystallized twice from petroleum; mild (bp 0-100) to give 4.3 g of 1-cyclobexyl-1-phenyl-3-piperidino-propan-1-ol, mp 112. Example <I> 2: </I> 5gde l., I.-diphenyl-3-piperidinp-propan-1-ol; were dissolved in a mixture of 5 e1113 of glacial acetic acid and 50 cms of water, to which was added 0.9 g of platinum oxide (Adam cat lyser). The whole was stirred in an atmosphere of hydrogen.
After absorption of hydrogen equivalent to 3.3 mol. by mol. of the compound to be hydrogenated, the reaction product was treated as described in the previous example and 4 g of 1-cyclohexyl-1-phenyl-3-piperidino-propan-1-ol were isolated. c <I> Example 3: </I> 10 g of 1-1-diphenyl-3-piperidino-propan-1-ol were suspended in ethyl alcohol to which had been added 3.4 em3 of concentrated hydrochloric acid and 2.4 g of Adam's catalyst. The mixture was hydrogenated under an initial hydrogen pressure of 29 atmospheres. When the absorption of hydrogen had reached the equivalent of 31/2 mol.
the catalyst was removed by filtration and the filtrate evaporated to dryness in vacuo. The residue was dissolved in water, and the solution made alkaline. By operating as described above, 8.3 g of 1-nyclohexyl-1-phenyl-3-piperidino-propan-1-ol were obtained. F <I> Example 1: </I> 50 g of 1,1-diphenyl-3-piperidino-propan-1-ol were dissolved in 250 cm3 of glacial acetic acid and. hydrogenation was carried out in the presence of 3.45 g of Adam's catalyst under an initial hydrogen pressure of 67 atmospheres. After absorption of 31/2 mol.
of hydrogen, the product was isolated, as previously described, to give 42 g of 1-cy clohexyl-1-pheny 1-3-piperidino-propan-1-ol (recrystallized from light petroleum) .