'- verfahren zur Herstellung von Xanthin <B>und seinen in 1.</B> bzw. 3-Stellung alkyl- <B>oder</B> arylsubstituierten <B>Derivaten.</B> Es ist bekannt, Xanthin und seine in 1- bzw. 3-Stellung alkyl- oder arylsubstituierten Derivate aus 5-Isonitroso-4-imino-2,
6-diketo- liexahydropyrimidin oder den entsprechenden Alkyl- oder Arylsubstitutionsprodukten her zustellen, indem man die Ausgangsstoffe zu nächst in wässrig saurer Lösung reduziert und die erhaltenen Diaminoverbindungen dann in Xanthin bzw. seine Derivate überführt. Es waren also zwei getrennte Reaktionen erfor derlich, um zu den Xanthinen zu gelangen.
Es wurde nun gefunden, da.ss die Isolie rung der Diaminodiketohexahydropyrimidine nicht nötig ist, sondern dass man in einer Reaktion von Isonitrosostufe zu der Xanthin- stufe gelangt, wenn die Reduktion in Gegen wart der für die Bildung des Imidazolringes nötigen Formylverbindungen durchgeführt wird, wonach man zur Herbeiführung des Ringschlusses lediglich die Temperatur zu er liöhen braucht.
Als Ringschlussmittel wurden Ameisensäureamide der allgemeinen Formel H-CO-NH-R wobei R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Arylgruppe bedeutet, als geeignet gefunden. Als Reduktionsmittel wurden als geeignet ge funden Schwefelverbindungen, die Reduk tionswirkung haben, z. B. Schwefelwasserstoff und seine Salze, schweflige Säure und ihre Salze, Salze der pyroschwefligen Säure, z. B. Natriumpyrosulfit (Na2S205), Salze der hypo- schwefligen Säure, z.
B. Natriumhyposulfit. Gegemtand des Patentes ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Xanthin und seinen in 1- bzw. 3-Stellung alkyl- oder aryl- substituierten Derivaten durch Reduktion von 5 -Isonitroso-4-imino-2,6-diketo-hexahydropyri- midin bzw.
den entsprechenden Alkyl- oder Arylsubstitutionsprodukten und Kondensation der erhaltenen Diamine mit einer Formylver- bindung, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man schwefelhaltige Reduktionsmittel und als Ringschlussmittel Ameisensäureamide verwendet, und dass man die Reduktion in Gegenwart des Ringschlussmittels vornimmt und anschliessend die Bildung des Imidazol- ringes durch Erhöhung der Temperatur des Reaktionsgemisches herbeiführt.
Zweckmässig wird eine Suspension der betreffenden Iso- nitrosoverbindung in etwä der 8fachen Menge des Ameisensäureamids, z. B. Formamid, mit der nötigen Menge Reduktionsmittel, z. B. Natriumpyrosulfit, bei 100 behandelt, wo durch die Reduktion erreicht wird. Durch Er höhung der Temperatur auf 170 bis 180 tritt dann Ringschluss zum Xanthinkörper ein. Die gebildeten Xanthinkörper kristallisieren beim Erkalten aus und können abgetrennt und wie üblich gerreinigt werden.
<I>Beispiele:</I> 1.1700 Teile 2,6-Diketo-4-imino-5-isonitroso- hexahydropyrimidin werden in der 5- bis 10fachen Menge Formamid, mit einem Zu- satz von etwa 5 5#"' Ameisensäure, suspendiert. Unter Rühren trägt man portionsweise 375 Teile Natriumpyrosulfit (Na2S205) ein, be ginnend bei einer Temperatur von 50 . Unter Reduktion der Isonitrosoverbindung steigt die Temperatur auf etwa 100 an. Die Reduktion ist, in etwa 15 Minuten beendet.
Die Tempe ratur wird nun auf 170 bis 180 gebraeht und etwa \?0 Minuten dabei gehalten, Nach Er kalten wird das auskristallisierte Xanthin ab getrennt, mit Nasser gewaschen und wie üb lich gereinigt. Die Ausbeute beträgt 1450 Teile = 96 % der Theorie.
2. 21 Teile 1,3-Dimethyl-2,6-diketo-4-iinino- 5-isonitroso-hexahydropyrimidin werden in ?00 Teilen Formamid, mit einem Gehalt von 2,7 7, Ameisensäure, suspendiert und mit 7,5 Teilen Natriumpyrosulfit in Portionen versetzt. Die Anfangstemperatur beträgt 95 , die während der Reduktion ohne Heizung auf 130 steigt. Die Reduktion ist in etwa 10 Mi nuten beendet. Die Temperatur wird dann auf 170 bis 180 Rebraeht und. etwa 30 Minu ten dabei gehalten.
Nach dem Erkalten wird das auskristallisierte Rohtheophyllin abge- trennt und dureh Umkristallisieren gereinigt. Ausbeute 16,7 Teile = 93 %, der Theorie.
'- Process for the production of xanthine and its derivatives which are alkyl or aryl-substituted in the 1st or 3-position. It is known that xanthine and its derivatives of 5-isonitroso-4-imino-2, which are alkyl or aryl-substituted in the 1- or 3-position,
To produce 6-diketo- lexahydropyrimidine or the corresponding alkyl or aryl substitution products by first reducing the starting materials in an aqueous acidic solution and then converting the diamino compounds obtained into xanthine or its derivatives. So it took two separate reactions to get the xanthines.
It has now been found that the isolation of the diaminodiketohexahydropyrimidines is not necessary, but that one arrives at the xanthine stage in a reaction from the isonitroso stage if the reduction is carried out in the presence of the formyl compounds necessary for the formation of the imidazole ring, after which one only needs to liöhen the temperature to bring about the ring closure.
Formic acid amides of the general formula H-CO-NH-R, where R is a hydrogen atom, an alkyl or aryl group, have been found to be suitable as ring-closing agents. As a reducing agent were found to be suitable ge sulfur compounds that have reducing effect, z. B. hydrogen sulphide and its salts, sulphurous acid and its salts, salts of pyrosulphurous acid, e.g. B. sodium pyrosulfite (Na2S205), salts of hyposulphurous acid, z.
B. sodium hyposulfite. The subject of the patent is thus a process for the production of xanthine and its derivatives substituted by alkyl or aryl in the 1- or 3-position by reducing 5-isonitroso-4-imino-2,6-diketo-hexahydropyrimidine or
the corresponding alkyl or aryl substitution products and condensation of the diamines obtained with a formyl compound, which is characterized in that sulfur-containing reducing agents and formic acid amides as ring-closing agents are used, and that the reduction is carried out in the presence of the ring-closing agent and then the formation of the imidazole ring brought about by increasing the temperature of the reaction mixture.
It is expedient to use a suspension of the isonitroso compound in question in about 8 times the amount of the formic acid amide, e.g. B. formamide, with the necessary amount of reducing agent, for. B. sodium pyrosulfite, treated at 100, where is achieved by the reduction. By increasing the temperature to 170 to 180, ring closure to the xanthine body then occurs. The xanthine bodies formed crystallize out on cooling and can be separated off and cleaned as usual.
<I> Examples: </I> 1.1700 parts of 2,6-diketo-4-imino-5-isonitrosohexahydropyrimidine are used in 5 to 10 times the amount of formamide, with an addition of about 5 5 # "'formic acid, 375 parts of sodium pyrosulfite (Na 2 S 2 O 5) are introduced in portions with stirring, beginning at a temperature of 50. With reduction of the isonitroso compound, the temperature rises to about 100. The reduction is complete in about 15 minutes.
The temperature is now brought to 170 to 180 and held for about 0 minutes. After cooling, the xanthine that has crystallized out is separated off, washed with water and cleaned as usual. The yield is 1450 parts = 96% of theory.
2. 21 parts of 1,3-dimethyl-2,6-diketo-4-iinino-5-isonitroso-hexahydropyrimidine are suspended in 00 parts of formamide with a formic acid content of 2.7 and 7.5 parts Sodium pyrosulfite added in portions. The initial temperature is 95, which increases to 130 during the reduction without heating. The reduction is completed in about 10 minutes. The temperature is then increased to 170 to 180 degrees. held there for about 30 minutes.
After cooling, the crude theophylline that has crystallized out is separated off and purified by recrystallization. Yield 16.7 parts = 93% of theory.