CH293566A - Verfahren zur Herstellung eines Xylanschwefelsäureesters. - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung eines   Xylanschwefelsäureesters.   



   Es ist bekannt, dass die   Schwefelsäure-    ester verschiedener Polysaccharide, wie z. B.



  Cellulose, Chitin, Chrondroitin, Inulin, Dextran u. a., sowohl in vitro als auch in vivo eine hemmende Wirkung auf den Blutgerinnungsvorgang ausüben.



   Bergstr¯m, Zf. physiol. Chem. 238, 163 (1936) ;   Chargaffu.    Bancroft, J. Biol. Chem.



  115, 149, 155 (1936) ;   Karrer u. Mitarb.,    Helv.



  Chim. Acta 26, 1296 (1943) ; Ingelmann, Ark.



  Kemi Mineral Geol. 24 B, No. 5 (1946).



   Einer praktischen Verwendung dieser Verbindungen stand bisher ihre geringe therapeutische Breite entgegen. J. Piper u.



  Mitarb. [Acta pharmacol. et toxicol. 2,   138,    317 (1946)] konnten zeigen, dass verschiedene Polysaccharid-Schwefelsäureester im Gegensatz zum natürlichen Heparin auf gewisse Eiweissstoffe des Blutes, speziell auf Fibrinogen, denaturierend wirken und Ausfällungen erzeugen. Ferner agglutinieren sie Blutplättchen. wodurch die Gefahr der Thrombenbildung in kleineren Gefässen gegeben ist.



   E. Husemann u. Mitarb.   [Zf.    f. Naturforsch.   1,    584 (1946)] wiesen darauf hin, daB zwischen toxischer Wirkung der Polysaccharidschwefelsäureester einerseits und ihrer Molekülgestalt und-grosse anderseits gewisse Zusammenhänge bestehen. Den   gün-    stigsten therapeutischen Index fanden sie bei   Xylanschwefelsäureestern,    die sie auf Grund viscosimetrischer Daten kennzeichneten. Den nach   Husemann    optimalen Verbindungen entsprechen Viskositätswerte   Zss    von 0, 0138 bis 0, 0201.



   Nach G. V. Schulz und F. Blaschke, J. prakt. Chem.   158,    130 (1941), ist     == spez/c
1 + (K-spez)    (modifizierte Staudinger-Formel ;   K ss    = 0, 3).



   Es hat sich nun gezeigt, dass auch die von Husemann u. Mitarb. beschriebenen Xylanschwefelsäureester mit den genannten Zn Werten die unerwünschten Nebenwirkungen und Fibrinogenfällung schon in   therapeuti-    schen Dosen aufweisen.



   Demgegenüber wurde gefunden, dass man Xylanschwefelsäureestersalze erhalten kann, welche neben hoher therapeutischer Wirksamkeit keine Fällungen im Plasma verursachen und keine andern unerwünschten Nebenwirkungen zeigen, wenn man Xylanschwefelsäureestersalze anwendet, bei denen
1. die   Z-Werte    erheblich niedriger liegen als 0.   0138,    nämlich innerhalb 0. 0075 und 0, 0030, die möglichst einheitlich in bezug auf ihr Molekulargewicht (Kettenlängen) [nach Staudinger ist Z dem Polymerisationsgrad P von Kettenmolekülen proportional :   Zig =      Km-P    (H. Staudinger, Organ.   Kolloidchemie,    3. Aufl., Vieweg, Braunschweig 1950)] sind und bei denen
2. der Schwefelgehalt (Esterschwefel) und Polymerisationsgrad in bestimmter Weise aufeinander abgestimmt sind. 



   Hinsichtlich des Schwefelgehaltes derartiger Xylanschwefelsäureester hat sich nÏmlich ergeben, dass deren antikoagulative Wirksamkeit bei konstanter Kettenlänge mit steigender Veresterung, jenseits Schwefelwerten von etwa 13, 5% (poly- [-xylosemonoschwefelsaures Na]) bis zu Schwefelwerten von etwa 17% ansteigt, dass dagegen die Verträglichkeit mit steigenden Schwefelwerten von 13, 5 bis etwa 19% (poly [-xylose-dischwefelsaures Na]) abnimmt.



   Bezüglich der antikoagulativen Wirksamkeit und der Verträglichkeit hat sich z.   B.    ein Xylanschwefelsäureester-Na-salz mit   ZW      = 0,    00725   und 1. 3,    5% Esterschwefel als gleichwertig mit einem Präparat mit   ZW      =    0, 0032 und 17, 5% Esterschwefel erwiesen.



  Derartige Präparate unterscheiden sich indessen auf Grund ihrer um mehr als 100% differierenden Kettenlängen etwas   hinsicht-    lich der Verweildauer im Organismus ; sie zeigen unterschiedliche klinische Wirkungsdauern.



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Xylanschwefelsäureesters mit praktisch   einheitli-    chem Polymerisationsgrad, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man, ausgehend von einem höher polymeren und höher veresterten Xylanschwefelsäureester, einerseits einen   oxydativen    Abbau und anderseits eine Verseifung vornimmt, derart, dass ein Produkt mit einem   Z-Wert    von   0,    0075 bis 0, 0030 und einem   Esterschwefelgehalt    von 13, 5 bis   17,    5% erhalten wird.



   Der nach dem   erfindungsgemässen Ver-    fahren erhaltene Xylanschwefelsäureester weist klinisch optimale Eigenschaften auf, indem Polymerisations-und Veresterungsgrad günstig aufeinander abgestimmt sind, und lässt sich in allen bisher dem Heparin vorbehaltenen   Indikationsgebieten therapeu-    tisch verwenden.



   Man kann den   oxydativen    Abbau und die Verseifung gleichzeitig vornehmen indem man den Abbau in saurem Milieu durchführt.



  Zweckmässig geht man von nahezu voll   sulfurierten    Estern aus, die man aus Xylan nach an und für sich bekannten Verfahren, z. B. mit Chlorsulfonsäure in Pyridin, herstellen kann.



   Man verfährt am besten so, dass man die Salze hochpolymerer und hochsulfurierter Xylanschwefelsäureester (17, 5 bis   19% S)    in wässerigem saurem Medium, gegebenenfalls unter Zusatz von Puffersubstanzen und/ oder katalytisch wirkenden Schwermetallionen (z. B. Fe, Cu, Mn) bei Temperaturen zwischen   20    und   100 CmittelsWasserstoS'-      superoxyd    abbaut, das Reaktionsprodukt durch Dialyse von kleineren Spaltprodukten, deren   Z-Werte    kleiner sind als 0, 003. befreit und den Ester durch Eintragen in Aceton, niedere Alkohole und andere mit Wasser mischbare organische Solventien sowie Mischungen dieser Mittel als Salz abscheidet.

   In wässeriger Lösung wird das Salz sukzessive mit einem mit Wasser   misch-    baren organischen Lösungsmittel versetzt.



  Die ersten Fraktionen trennt man durch Absitzenlassen oder Zentrifugieren ab und fällt das Endprodukt mit dem gewünschten Z-Wert mit Alkohol oder Aceton aus.



   Beispiel I
Zu 1300 cm3 Pyridin (techn.) lässt man unter Rühren und Kühlung auf   30-40  C    300 cm3   Chlorsulfonsäure (techn.)    zutropfen.



  Man erwärmt das Reaktionsgemisch auf 65  C und gibt 150 g Xylan hinzu. Unter Rühren wird   WA I/2 Stunden auf S0  C gehalten    und die zÏhe Fl ssigkeit noch warm in 4 Liter Methanol unter   heftigem    Rühren ein  fliessengelassen.    Das ausgefallene Pyridinsalz wird durch Filtration abgetrennt, in 800 cm3 Wasser gelöst, wenn notwendig filtriert und nach Zugabe   von 400 cm3    0, 5%iger Chlordioxydl¯sung 12 Stunden stehengelassen. Man lässt. ebenfalls unter heftigem Rühren, in ein   Gemiscl von 4, S    Litern Methanol und   250-300    cm3   33%iger    Natronlauge einfliessen, so dass die Lösung   ständig phenolphthalein-alkalisch    bleibt.



  Durch Zugabe von etwa 40   ein,    konz. Essigsäure wird auf PH 6 abgestumpft, das rein weisse Salz durch Filtration isoliert, mit  Methanol, Aceton und Äther gewaschen und bei 50¯ C getrocknet. Ausbeute 330-350 Gramm,
Z =   0,    031-0,   034,    Schwefelgehalt 17. 518,   5%.   



   200 g des so erhaltenen   Xylanschwefel-    säureestersalzes werden in der Wärme in 590 cm3 Wasser gel¯st und im Wasserbad auf   97  C    erhitzt. Unter   Umschütteln    werden 8, 16 cm3   5n-Schwefelsäure und 100 cm3    auf    80  vorgewärmtes 33%iges Wasserstoffsuper-    oxyd zugegeben. Man lässt den Ansatz etwa 30 Minuten auf   97  Ci und kühlt    dann rasch ab. Zur Neutralisation werden 70 bis   75 cm3      5n-Natronlauge    hinzugegeben und die schwach gelbliche Lösung durch wenige Tropfen Chlordioxydlösung entfärbt.



   Die Lösung wird (bis zur negativen Sulfatreaktion im   Aussenwasser)    gegen dest.



  Wasser in geeigneten Schläuchen dialysiert, das Dialysat eventnell durch Filtration von geringen Trübungen geklärt, im Vakuum bei 45  C auf etwa 200 cm3 eingeengt und das niederpolymere Salz in   800    cm3 Alkohol/ Aceton (1 : 1) unter Zusatz von etwas Natriumacetat ausgefällt. Ausbeute   70-80    g, Z = 0,   00422.    Schwefelgehalt 15 bis 15, 5%.



   186 g des dialysierten Produktes werden in   512 cm3 Wasser gelöst,    die Lösung auf ein pH zwischen 3 und 6 gebracht und unter langsamem Rühren 290 cm3 Aceton zugegeben, wobei eine   1'rübung    auftritt. Die nach Zentrifugieren oder längerem Stehen klare Lösung wird nach Entfernen des Bodensatzes zuerst mit 20 cm3, danach mit 25 cm3 Aceton (ab Trübungspunkt) versetzt und die öligen Fraktionen   (Z=0,    00528 und 0, 00481) entfernt (Vorfraktionen). Die restliche Lösung wird in eine Mischung von 1250 cm3 Alkohol und   750 cm3    Aceton eingegossen, das ausgefällte Endprodukt abgetrennt, mit Alkohol, Aceton und Äther gewaschen und bei   50  C getrocknet.    Ausbeute 110-120 g eines rein weissen Pulvers,   Z    = 0, 00422.



  Dieser Zn-Wert stellt einen Mittelwert   folgen-    der Grenzwerte dar : obere Grenze   Z    = 0,   0048,    untere Grenze   Zip    = 0, 0034, Schwefelgehalt   15 bis 155%.   



   Beispiel 2
Ein anderes Ausführungsbeispiel des oxydativ-sauren Abbaus ist folgendes : 200 g   Xylanschwefelsäureester-Na-salz      (Zg    = 0, 031 bis 0,   034),    Schwefelgehalt 17, 5 bis 18,   5%,    werden in der Wärme in   590    cm3 Wasser gelöst und im Wasserbad auf   97  C    erhitzt.



  Unter   Umschütteln    werden 8, 93 cm3 5n Schwefelsäure und 100 cm3 auf   80  C    vorgewärmtes 33% iges Wasserstoffsuperoxyd zugegeben. Der Ansatz wird etwa 25 Minuten auf   97   C g3halten    und dann rasch abgekühlt.



  Zur Neutralisation werden etwa   100    cm3   5n-Natronlauge    zugegeben. Nach Dialyse und Fällung erhält man 65 bis 75 g mit Zn   =      0,    00710 und 13, 5 bis 14% Esterschwefel. Das Material kann durch Fraktionierung mit organischen Lösungsmitteln weiter verarbeitet werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung eines Xylanschwefelsäureesters mit praktisch einheitlichem Polymerisationsgrad, dadurch gekennzeichnet, da¯ man, ausgehend von einem höher polymeren und höher veresterten Xylanschwefelsäureester, einerseits einen oxydativen Abbau und anderseits eine Verseifung vornimmt, derart, da¯ ein Produkt mit einem Zn-Wert von 0, 0075 bis 0, 0030 und einem Esterschwefelgehalt von 13, 5 bis 17, 5 erhalten wird.

   UNTERANSPRUCHE : 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, daB man den Abbau in saurem Medium durchführt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, daB man den Abbau unter Zusatz von Puffersubstanzen durchführt.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, daB man den Abbau unter Zusatz von katalytisch wirkenden Metallionen durchführt.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, daB man das rohe Reaktionsprodukt dialysiert.

   5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, daB man das rohe Reaktionsprodukt mit organischen LÏsungs- mitteln fraktioniert.