CH293814A

CH293814A - Verfahren zur Herstellung eines Salzes eines Amino-Esters des Penicillins.

Info

Publication number: CH293814A
Authority: CH
Inventors: Lovens Kemiske Fabrik Kongsted
Original assignee: Leo Pharm Prod Ltd
Priority date: 1950-11-01
Filing date: 1950-11-01
Publication date: 1953-10-15

Description


  Verfahren zur Herstellung eines Salzes eines     Amino.Esters    des Penicillins.    Im Molekül der verschiedenen schon be  kannten     Penicillinarten    ist bekanntlich eine       Karboxylgruppe    enthalten. Man hat ohne  Erfolg versucht, dieselbe dadurch zu     ver-          estern,    dass man das Silbersalz des Penicillins  mit     Alkyljodiden    umsetzt.

   Dagegen ist es  gelungen, einige Ester von einfacher Zu  sammensetzung durch Behandlung von freiem  Penicillin mit     Diazoalkanen    herzustellen so  wie durch Umsetzung von Alkoholen mit       Penicillinanhydrid    oder mit den gemischten       Anhydriden    des     Penicillins        mit        aliphatischen          Karbonsäuren.    Von den genannten Verfahren  hat aber das     Diazoalkanverfahren    nur be  grenzte Verwendbarkeit, und die übrigen  Verfahren ergeben eine relativ geringe Aus  beute     (-    50%).  



  Die vorliegende Erfindung betrifft ein  Verfahren zur Herstellung von Estern des  Penicillins mit     Aminoalkoholen    sowie von  Salzen und     quaternären        Ammoniumverbin-          dungen    dieser Ester. Ein Vorteil derartiger  Ester ist nämlich, dass sie gut kristallisierende  Salze sowohl     reit    anorganischen wie- organi  schen Säuren bilden. Einige dieser Salze sind  in Wasser leicht löslich und lassen sich in  gelöster Form direkt     parenteral    verabreichen,  wobei sie die volle antibakterielle Wirkung  besitzen, die dem     Penicillingehalt    entspricht.

    Sie lassen sich mit besonderem     Vorteil    bei  Behandlung von Patienten verwenden, die  Metallsalze schlecht vertragen (gewisse Herz  krankheiten) und die man daher nicht mit  z. B.     Natriumpenicifin    behandeln kann. An-         dere    der Salze sind in Wasser schwer löslich  und ergeben, wenn sie in Form einer     Auf-          schlämmung    eingegeben werden, eine     prota-          hierte        Wirkung.     



  Gegenstand des vorliegenden Patentes ist  nun ein Verfahren zur Herstellung von     Ben-          zylpenicillin    -     diäthylaminoäthylester    -     hydro-          jodid,    das dadurch gekennzeichnet ist, dass  man ein lösliches Salz des     Benzylpenicillins     mit einem     Diäthylaminoäthylhalogenid    um  setzt, den dadurch gebildeten Ester durch  Ansäuern des Reaktionsgemisches in ein  wasserlösliches Salz überführt und dieses Salz  isoliert und mit einem löslichen     Jodid    umsetzt.  Die neue Verbindung ist ein weisser kristal  linischer Stoff vom Schmelzpunkt 173-174 C,  der in Wasser schwer löslich ist.

   Sie soll als  Antibiotikum Verwendung finden.  



  Ausgehend vom     Natriumsalz    von reinem       Benzylpenicillin    oder von einer durch     suberse     Erzeugung hergestellten     Penicillinmischung,     die zur Hauptsache aus     Benzylpenicillin    be  steht, kann z. B. auf folgende Weise vor  gegangen werden:  Das     Penicillinsalz    wird in einem Lösungs  mittel, z. B. in Aceton,     Dimethylacetamid     oder     Tetrahydrofuran,    aufgeschlämmt oder  gelöst.

   Dann setzt man einen Überschuss an       Diäthylaminoäthylhalogenid    zu, wonach man  die Mischung bei Zimmertemperatur, even  tuell unter Umrühren oder     Umschütteln,     stehenlässt, bis folgender Vorgang sich ab  gespielt hat    
EMI0002.0001     
         Anschliessend        wird        die    Reaktionsmischung  mit einer mit dem     Penicillinester    ein wasser  lösliches     Salz    bildenden anorganischen oder  organischen Säure angesäuert und das ge  bildete Salz mit einem löslichen     Jodid    be  handelt.

      Der erfindungsgemäss hergestellte     Stoff     wurde in Form einer Aufschlämmung in einer       wässrigen        Karbogymethylzellulose-Phosphat-          Mischung    (im folgenden Präparat A genannt)  biologischen Prüfungen unterzogen. Die Ver  suche ergaben, dass das Präparat A in gewis  sen Beziehungen den bisher bekannten     Peni-          cillinpräparaten    weit überlegen ist, indem es         eine    besonders hohe     Penicillinkonzentration     im Lungengewebe verursacht.

      Die Versuche waren folgende    25 000 Einheiten von Präparat A wurden  in 2,5     cms    Salzwasser gelöst und einem Meer  schweinchen eingespritzt. Ein zweites Meer  schweinchen erhielt subkutan eine Einsprit  zung von<B>295000</B> Einheiten freies     Benzyl-          penicillin    in 2,5     cm3    Salzwasser. Beide Tiere       wurden    nach einer halben Stunde getötet und  die     Penicillinkonzentrationen    im Blut, in der  Leber, Milz und Lunge wurden gemessen.  Die Resultate sind aus der Tabelle I zu er  sehen.

    
EMI0002.0022     
  
    <I>Tabelle <SEP> l:</I>
<tb>  Präparat <SEP> A <SEP> Benzylpenicillin
<tb>  Konzentrations- <SEP> Konzentratiors  Einheiten <SEP> verhältnis <SEP> Einheiten <SEP> verhältnis
<tb>  Blut/Organ <SEP> Blut/Organ
<tb>  Blut <SEP> 13 <SEP> - <SEP> 28,5 <SEP>   Lunge <SEP> 52,8 <SEP> 4,05 <SEP> 10,4 <SEP> 0,36
<tb>  Leber <SEP> 3,13 <SEP> 0,24 <SEP> <B>8,8 <SEP> 0,31</B>
<tb>  Milz <SEP> 1,44 <SEP> 0,11 <SEP> 2,25 <SEP> 0,08       Dies zeigt, dass das Präparat A eine nie  drigere Konzentration im Blut als Benzyl-         penicillin    ergibt, dass aber     die    Konzentration  in den Lungen fünfmal     grösser    wird.

        Diese     Akkumulierung    in den Lungen ist  bei der Behandlung von Lungeninfektionen  von grosser Bedeutung und findet ihre Be  stätigung in folgenden Versuchen, in welchen  das Präparat A mit     Prokain-Penicillin    ver  glichen wird.    Die Versuche wurden mit Präparaten von  geringer     Depotwirkung    sowie mit Präparaten,  die eine sehr ausgesprochene     Depotwirkung     ergeben, durchgeführt. Die Resultate sind aus  den Tabellen     II    und     III    zu ersehen.

    
EMI0003.0007     
  
    <I>Tabelle <SEP> 11:</I>
<tb>  <I>Geringe <SEP> Depotwirkung</I>
<tb>  100 <SEP> 000 <SEP> Einheiten <SEP> Präparat <SEP> A <SEP> in <SEP> 4 <SEP> cxn3 <SEP> Salzwasser <SEP> aufgeschlämmt <SEP> und <SEP> subkutan <SEP> eingespritzt
<tb>  z <SEP> Stunde <SEP> 1 <SEP> Stunde <SEP> 2 <SEP> Stunden
<tb>  Konzentra- <SEP> Konzentra- <SEP> Konzentra  Einheiten <SEP> tionsverhältnis <SEP> Einheiten <SEP> tionsverhältnis <SEP> Einheiten <SEP> tionsverhältnis
<tb>  Blut/Organ <SEP> Blut/Organ <SEP> Blut/Organ
<tb>  Blut <SEP> <B>2</B>4 <SEP> - <SEP> 28,6 <SEP> - <SEP> <B>18,5</B> <SEP>   Lunge <SEP> 124 <SEP> 5,2 <SEP> 118 <SEP> 4,1 <SEP> 31,0 <SEP> 1,7
<tb>  Leber <SEP> 7,1 <SEP> 0,3 <SEP> 11,2 <SEP> 0,39 <SEP> 6,08 <SEP> 0,35
<tb>  Milz <SEP> 3,3 <SEP> 0,14 <SEP> 3,9 <SEP> 0,13 <SEP> 2,2 <SEP> 0,

  12
<tb>  100 <SEP> 000 <SEP> Einheiten <SEP> Prokain-Penicillin <SEP> in <SEP> 4 <SEP> cm? <SEP> Salzwasser <SEP> aufgeschlämmt <SEP> und <SEP> subkutan <SEP> ein  gespritzt
<tb>  /z <SEP> Stunde <SEP> 1 <SEP> Stunde <SEP> 2 <SEP> Stunden
<tb>  Konzentra- <SEP> Konzentra- <SEP> Konzentra  Einheiten <SEP> tionsverhältnis <SEP> Einheiten <SEP> tionsverhältnis <SEP> Einheiten <SEP> tionsverhältnis
<tb>  Blut/Organ <SEP> Blut/Organ <SEP> Blut/Organ
<tb>  Blut <SEP> 45 <SEP> - <SEP> 30,8 <SEP> - <SEP> 22 <SEP>   Lunge <SEP> 16 <SEP> 0,35 <SEP> 14,4 <SEP> 0,43 <SEP> 8,8 <SEP> 0,40
<tb>  Leber <SEP> 9.7 <SEP> 0,22 <SEP> 1.9,6 <SEP> 0,63 <SEP> 7,2 <SEP> 0,33
<tb>  Milz <SEP> 2,2 <SEP> 0,05 <SEP> 2,72 <SEP> 0,09 <SEP> 1,44 <SEP> 0,05
<tb>  <I>Tabelle <SEP> III:

  </I>
<tb>  <I>Langandauernde <SEP> Depotwirkung</I>
<tb>  <B>100000</B> <SEP> Einheiten <SEP> Präparat <SEP> A <SEP> in <SEP> 0,5 <SEP> cm3 <SEP> Salzwasser <SEP> aufgeschlämmt:
<tb>  1 <SEP> Stunde <SEP> 6 <SEP> Stunden <SEP> 9 <SEP> Stunden
<tb>  Konzentra- <SEP> Konzentra- <SEP> Konzentra  Einheiten <SEP> tionsverhältnis <SEP> Einheiten <SEP> tionsverhältnis <SEP> Einheiten <SEP> tionsverhältnis
<tb>  Blut/Organ <SEP> Blut/Organ <SEP> Blut/Organ
<tb>  Blut <SEP> 4,0 <SEP> - <SEP> 7,5#2 <SEP> - <SEP> 6,4 <SEP>   Lunge <SEP> 7,08 <SEP> 1,77 <SEP> 9.0 <SEP> 1,19 <SEP> 4,95 <SEP> 0,78
<tb>  Leber <SEP> <B>1,77</B> <SEP> 0,44 <SEP> 1,<B>6</B>5 <SEP> 0,22 <SEP> 0,84 <SEP> 0,13
<tb>  Milz <SEP> 0,54 <SEP> 0,14 <SEP> 0,6 <SEP> 0,08 <SEP> 0,24 <SEP> 0,04       
EMI0004.0001     
  
    <B>100000</B> <SEP> Einheiten <SEP> Prokain-Penicillin <SEP> in <SEP> 0,

  5 <SEP> cm3 <SEP> Salzwasser <SEP> aufgeschlämmt
<tb>  1 <SEP> Stunde <SEP> 6 <SEP> Stunden <SEP> 9 <SEP> Stunden
<tb>  Konzentra- <SEP> Konzentra- <SEP> Konzentra  Einheiten <SEP> tionsverhältnis <SEP> Einheiten <SEP> tionsverhältnis <SEP> Einheiten <SEP> tionsverhältnis
<tb>  Blut/Organ <SEP> Blut/Organ <SEP> Blut/Organ
<tb>  Blut <SEP> 6,56 <SEP> - <SEP> 8,8 <SEP> - <SEP> 10,56 <SEP>   Lunge <SEP> 2,56 <SEP> 0,39 <SEP> 2,l3 <SEP> 0,24 <SEP> 3,02 <SEP> 0,28
<tb>  Leber <SEP> 2,0.l <SEP> 0,31 <SEP> 2,4 <SEP> 0;

  27 <SEP> 1,56 <SEP> 0,l.5
<tb>  Milz <SEP> 0,69 <SEP> 0,11 <SEP> 0,3<B>9</B> <SEP> 0,04 <SEP> 0,36 <SEP> 0,03       Die Versuche bestätigen, dass das Prä  parat A in den Lungen akkumuliert wird,  sowohl wenn es unter Bedingungen, wo nur  eine geringe Depotwirkung zu erreichen ist,  gegeben wird, als auch unter     Bedingungen,     wo eine ausgeprägte     Depotwirkung    erreicht  werden kann.  



  Um festzustellen, ob die gleiche Wirkung  sich bei     Menschen    geltend macht, wurde der  folgende Versuch durchgeführt.  



  Vier Patienten mit     chronischer    Bronchitis  mit reichlichem     Expektorat    bekamen 600 000  Einheiten     Prokain-Penicillin    bzw. Präparat A  in 1,8 cm? Salzwasser aufgelöst, eingespritzt.  Das     Expektorat    wurde in den Perioden  0-2 Stunden, 2-4 Stunden, 4-6 Stunden und  6-8 Stunden gesammelt. Der Gehalt an     Peni-          cillin    ist aus der Tabelle IV zu ersehen.

    
EMI0004.0011     
  
    <I>Tabelle <SEP> IV:</I>
<tb>  <I>Präparat <SEP> A</I>
<tb>  0-2 <SEP> 2-4 <SEP> 4-6 <SEP> 6-8
<tb>  Stunden <SEP> Stunden <SEP> Stunden <SEP> Stunden
<tb>  Patient <SEP> 1 <SEP> 0,34 <SEP> 0,88 <SEP> - <SEP>   Patient <SEP> 2 <SEP> <B>0,30 <SEP> 0,61</B> <SEP> - <SEP>   Patient <SEP> 3 <SEP> 0,32 <SEP> 0,63 <SEP> 0,49 <SEP> 0,28
<tb>  Patient <SEP> 4 <SEP> 0,3l <SEP> 0,22 <SEP> 0,24 <SEP> 0,22
<tb>  <I>Prokain-Penicillin</I>
<tb>  0-2 <SEP> 2-4 <SEP> 4-6 <SEP> 6-8
<tb>  Stunden <SEP> Stunden <SEP> Stunden <SEP> Stunden
<tb>  Patient <SEP> 1 <SEP>  <  <SEP> 0,1 <SEP>  <  <SEP> 0,1
<tb>  Patient <SEP> 2 <SEP>  <  <SEP> 0,1 <SEP>  <  <SEP> 0,1
<tb>  Patient <SEP> 3 <SEP>  <  <SEP> 0,1 <SEP>  <  <SEP> 0,1 <SEP>  <  <SEP> 0,1 <SEP>  <  <SEP> 0,1
<tb>  Patient <SEP> 4 <SEP>  <  <SEP> 0,1 <SEP>  <  <SEP> 0,1 <SEP>  <  <SEP> 0,1 <SEP>  <  <SEP> 0,1.

         Aus diesen Versuchen geht hervor, dass die       Akkumuherung    von Präparat A auch in den  Lungen von Menschen stattfindet, weil bei  Einspritzung von Präparat A viel grössere  Mengen Penicillin durch die Lungen aus  geschieden werden als bei Einspritzung von       Prokain-Penicillin.       <I>Beispiel. 1:</I>  Einer Aufschlämmung von 22 g     Natrium-          salz    des     Benzylpenicillins    in 300     cm3    wasser  freiem Aceton werden 12     cin3        Diäthylamino-          äthylchlorid    beigemischt. Die Mischung wird  2 X 24 Stunden bei Zimmertemperatur ge  schüttelt.

   Das ausgeschiedene     Natriumchlo-          rid    wird     abfiltriert,    und das Aceton vom Fil  trat im Vakuum     abdestilliert,    bis das Volu  men noch 50     cm3    beträgt. Darauf werden  300     cm3        Petroläther    beigemischt. Nach drei  Stunden Stehenlassen in Eis wird der     Petrol-          äther    vom ausgeschiedenen Öl dekantiert und  dieses     mit    50     cm3        Petroläther    gewaschen.

    Das Öl     wird    jetzt in 20     cm3    absolutem Alkohol  gelöst, und     dieser    Lösung wird unter Ab  kühlung und Umrühren eine Lösung von  Chlorwasserstoff in Äther beigemischt, bis  eine Probe bei Verdünnung     init    Wasser  PH = 6 zeigt. Der klaren Lösung werden  jetzt 200 en)?     Amylacetat    beigemischt, wo  nach das     Benzylpenicillin-äiäthylaminoäthyl-          ester-hydrochlorid        kristallisiert.    Nach drei  Stunden Stehenlassen bei 0   C wird dieses  Salz     abfiltriert.    Die Ausbeute beträgt 20,4 g,  d. h. 70% der Theorie.

   Der Schmelzpunkt ist  140-150   C, und der Stickstoffgehalt     8,9%     gegen den theoretischen Wert von     8,94%.         Der     Stoff    enthält, gegen     Staphylococcus          aureus    geprüft, 1200 Einheiten pro mg.  



  Das im Wasser schwer lösliche     Benzyl-          penicillin-diäthylaminoäthylester-hydrojodid     erhält man aus dem     Hydrochlorid,    indem  man einer     wässrigen    Lösung desselben eine  Lösung eines löslichen     Jodids,    z. B.     Kalium-          jodid,    beimischt. Dadurch kristallisiert das       Benzylpenicillin-diäthylaminoäthylester-hy-          drojodid,    das nach dem Trocknen den  Schmelzpunkt     173-174'    C hat. Der Stoff ent  hält, gegen     Staphylococcus        aureus    geprüft,  1000 Einheiten pro mg.  



  <I>Beispiel. 2:</I>  2 g     Kaliumsalz    des     Benzylpenicillins    wer  den in 20 ml     Dimethylacetamid    aufge  schlämmt und 1 ml     Diäthylaminoäthylchlo-          rid        beigemischt.    Die Mischung wird 20 Stun  den bei Zimmertemperatur geschüttelt. Nach       Abfiltrieren    des     Kaliumchlorids        wird    im  Vakuum bis auf     Sirupdicke    eingedampft.

    Der Rückstand wird in .15     ml    absolutem       Alkohol    gelöst, und man setzt so viel einer  alkoholischen Lösung von Chlorwasserstoff  hinzu, dass eine Probe in Wasser mit neutraler  Reaktion klar löslich ist. Durch Zugabe von  Äther und Reiben mit einem     Spatel        wird    das       Benzylpenicillin-diäthylaminoäthylester-hy-          drochlorid    zum     Kristallisieren    gebracht  (Schmelzpunkt 147-148   C) und alsdann dar  aus wie im Beispiel 1 das     Hydrojodid    her  gestellt.

      <I>Beispiel 3:</I>  2 g     Triäthylaminsalz    des     Benzylpenicillins     werden auf dem Dampfbad mit 1 ml     Diäthyl-          aminoäthylchlorid    und 20     ml    Aceton 2 Stun  den erwärmt.  



  Nach     Abfiltrieren    des     Triäthylaminhydro-          chlorids    wird die Mischung wie im Beispiel 1  zum     Hydrojodid    aufgearbeitet.  



  <I>Beispiel 4:</I>  2 g     Prokain-Benzylpenicillin    werden mit  1 ml     Diäthylamino-äthylchlorid    und 20 ml  Aceton 4 Stunden auf dem Dampfbad er  wärmt. Nach     Abfiltrieren    des ausgeschiede  nen     Prokainhydrochlorids    wird, wie im Bei  spiel 1 beschrieben, zum     Hydrojodid    auf  gearbeitet.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Benzyl- penicillin - diäthylaminoäthylester - hydro - jodid, dadurch gekennzeichnet, dass man ein lösliches Salz des Benzylpenicillins mit einem Diäthylaminoäthylhalogenid umsetzt, den dadurch gebildeten Ester durch Ansäuern des Reaktionsgemisches in ein wasserlös liches Salz überführt und dieses Salz isoliert und mit einem löslichen Jodid umsetzt.

Das Benzylpenicillin-diäthylaminoäthyl- ester-hydrojodid ist ein weisser, kristallini scher Stoff' vom Schmelzpunkt 173-174'C, der in Wasser schwer löslich ist und als Anti biotikum verwendet werden soll.