Verfahren zur Herstellung eines Salzes eines Amino.Esters des Penicillins. Im Molekül der verschiedenen schon be kannten Penicillinarten ist bekanntlich eine Karboxylgruppe enthalten. Man hat ohne Erfolg versucht, dieselbe dadurch zu ver- estern, dass man das Silbersalz des Penicillins mit Alkyljodiden umsetzt.
Dagegen ist es gelungen, einige Ester von einfacher Zu sammensetzung durch Behandlung von freiem Penicillin mit Diazoalkanen herzustellen so wie durch Umsetzung von Alkoholen mit Penicillinanhydrid oder mit den gemischten Anhydriden des Penicillins mit aliphatischen Karbonsäuren. Von den genannten Verfahren hat aber das Diazoalkanverfahren nur be grenzte Verwendbarkeit, und die übrigen Verfahren ergeben eine relativ geringe Aus beute (- 50%).
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Estern des Penicillins mit Aminoalkoholen sowie von Salzen und quaternären Ammoniumverbin- dungen dieser Ester. Ein Vorteil derartiger Ester ist nämlich, dass sie gut kristallisierende Salze sowohl reit anorganischen wie- organi schen Säuren bilden. Einige dieser Salze sind in Wasser leicht löslich und lassen sich in gelöster Form direkt parenteral verabreichen, wobei sie die volle antibakterielle Wirkung besitzen, die dem Penicillingehalt entspricht.
Sie lassen sich mit besonderem Vorteil bei Behandlung von Patienten verwenden, die Metallsalze schlecht vertragen (gewisse Herz krankheiten) und die man daher nicht mit z. B. Natriumpenicifin behandeln kann. An- dere der Salze sind in Wasser schwer löslich und ergeben, wenn sie in Form einer Auf- schlämmung eingegeben werden, eine prota- hierte Wirkung.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist nun ein Verfahren zur Herstellung von Ben- zylpenicillin - diäthylaminoäthylester - hydro- jodid, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein lösliches Salz des Benzylpenicillins mit einem Diäthylaminoäthylhalogenid um setzt, den dadurch gebildeten Ester durch Ansäuern des Reaktionsgemisches in ein wasserlösliches Salz überführt und dieses Salz isoliert und mit einem löslichen Jodid umsetzt. Die neue Verbindung ist ein weisser kristal linischer Stoff vom Schmelzpunkt 173-174 C, der in Wasser schwer löslich ist.
Sie soll als Antibiotikum Verwendung finden.
Ausgehend vom Natriumsalz von reinem Benzylpenicillin oder von einer durch suberse Erzeugung hergestellten Penicillinmischung, die zur Hauptsache aus Benzylpenicillin be steht, kann z. B. auf folgende Weise vor gegangen werden: Das Penicillinsalz wird in einem Lösungs mittel, z. B. in Aceton, Dimethylacetamid oder Tetrahydrofuran, aufgeschlämmt oder gelöst.
Dann setzt man einen Überschuss an Diäthylaminoäthylhalogenid zu, wonach man die Mischung bei Zimmertemperatur, even tuell unter Umrühren oder Umschütteln, stehenlässt, bis folgender Vorgang sich ab gespielt hat
EMI0002.0001
Anschliessend wird die Reaktionsmischung mit einer mit dem Penicillinester ein wasser lösliches Salz bildenden anorganischen oder organischen Säure angesäuert und das ge bildete Salz mit einem löslichen Jodid be handelt.
Der erfindungsgemäss hergestellte Stoff wurde in Form einer Aufschlämmung in einer wässrigen Karbogymethylzellulose-Phosphat- Mischung (im folgenden Präparat A genannt) biologischen Prüfungen unterzogen. Die Ver suche ergaben, dass das Präparat A in gewis sen Beziehungen den bisher bekannten Peni- cillinpräparaten weit überlegen ist, indem es eine besonders hohe Penicillinkonzentration im Lungengewebe verursacht.
Die Versuche waren folgende 25 000 Einheiten von Präparat A wurden in 2,5 cms Salzwasser gelöst und einem Meer schweinchen eingespritzt. Ein zweites Meer schweinchen erhielt subkutan eine Einsprit zung von<B>295000</B> Einheiten freies Benzyl- penicillin in 2,5 cm3 Salzwasser. Beide Tiere wurden nach einer halben Stunde getötet und die Penicillinkonzentrationen im Blut, in der Leber, Milz und Lunge wurden gemessen. Die Resultate sind aus der Tabelle I zu er sehen.
EMI0002.0022
<I>Tabelle <SEP> l:</I>
<tb> Präparat <SEP> A <SEP> Benzylpenicillin
<tb> Konzentrations- <SEP> Konzentratiors Einheiten <SEP> verhältnis <SEP> Einheiten <SEP> verhältnis
<tb> Blut/Organ <SEP> Blut/Organ
<tb> Blut <SEP> 13 <SEP> - <SEP> 28,5 <SEP> Lunge <SEP> 52,8 <SEP> 4,05 <SEP> 10,4 <SEP> 0,36
<tb> Leber <SEP> 3,13 <SEP> 0,24 <SEP> <B>8,8 <SEP> 0,31</B>
<tb> Milz <SEP> 1,44 <SEP> 0,11 <SEP> 2,25 <SEP> 0,08 Dies zeigt, dass das Präparat A eine nie drigere Konzentration im Blut als Benzyl- penicillin ergibt, dass aber die Konzentration in den Lungen fünfmal grösser wird.
Diese Akkumulierung in den Lungen ist bei der Behandlung von Lungeninfektionen von grosser Bedeutung und findet ihre Be stätigung in folgenden Versuchen, in welchen das Präparat A mit Prokain-Penicillin ver glichen wird. Die Versuche wurden mit Präparaten von geringer Depotwirkung sowie mit Präparaten, die eine sehr ausgesprochene Depotwirkung ergeben, durchgeführt. Die Resultate sind aus den Tabellen II und III zu ersehen.
EMI0003.0007
<I>Tabelle <SEP> 11:</I>
<tb> <I>Geringe <SEP> Depotwirkung</I>
<tb> 100 <SEP> 000 <SEP> Einheiten <SEP> Präparat <SEP> A <SEP> in <SEP> 4 <SEP> cxn3 <SEP> Salzwasser <SEP> aufgeschlämmt <SEP> und <SEP> subkutan <SEP> eingespritzt
<tb> z <SEP> Stunde <SEP> 1 <SEP> Stunde <SEP> 2 <SEP> Stunden
<tb> Konzentra- <SEP> Konzentra- <SEP> Konzentra Einheiten <SEP> tionsverhältnis <SEP> Einheiten <SEP> tionsverhältnis <SEP> Einheiten <SEP> tionsverhältnis
<tb> Blut/Organ <SEP> Blut/Organ <SEP> Blut/Organ
<tb> Blut <SEP> <B>2</B>4 <SEP> - <SEP> 28,6 <SEP> - <SEP> <B>18,5</B> <SEP> Lunge <SEP> 124 <SEP> 5,2 <SEP> 118 <SEP> 4,1 <SEP> 31,0 <SEP> 1,7
<tb> Leber <SEP> 7,1 <SEP> 0,3 <SEP> 11,2 <SEP> 0,39 <SEP> 6,08 <SEP> 0,35
<tb> Milz <SEP> 3,3 <SEP> 0,14 <SEP> 3,9 <SEP> 0,13 <SEP> 2,2 <SEP> 0,
12
<tb> 100 <SEP> 000 <SEP> Einheiten <SEP> Prokain-Penicillin <SEP> in <SEP> 4 <SEP> cm? <SEP> Salzwasser <SEP> aufgeschlämmt <SEP> und <SEP> subkutan <SEP> ein gespritzt
<tb> /z <SEP> Stunde <SEP> 1 <SEP> Stunde <SEP> 2 <SEP> Stunden
<tb> Konzentra- <SEP> Konzentra- <SEP> Konzentra Einheiten <SEP> tionsverhältnis <SEP> Einheiten <SEP> tionsverhältnis <SEP> Einheiten <SEP> tionsverhältnis
<tb> Blut/Organ <SEP> Blut/Organ <SEP> Blut/Organ
<tb> Blut <SEP> 45 <SEP> - <SEP> 30,8 <SEP> - <SEP> 22 <SEP> Lunge <SEP> 16 <SEP> 0,35 <SEP> 14,4 <SEP> 0,43 <SEP> 8,8 <SEP> 0,40
<tb> Leber <SEP> 9.7 <SEP> 0,22 <SEP> 1.9,6 <SEP> 0,63 <SEP> 7,2 <SEP> 0,33
<tb> Milz <SEP> 2,2 <SEP> 0,05 <SEP> 2,72 <SEP> 0,09 <SEP> 1,44 <SEP> 0,05
<tb> <I>Tabelle <SEP> III:
</I>
<tb> <I>Langandauernde <SEP> Depotwirkung</I>
<tb> <B>100000</B> <SEP> Einheiten <SEP> Präparat <SEP> A <SEP> in <SEP> 0,5 <SEP> cm3 <SEP> Salzwasser <SEP> aufgeschlämmt:
<tb> 1 <SEP> Stunde <SEP> 6 <SEP> Stunden <SEP> 9 <SEP> Stunden
<tb> Konzentra- <SEP> Konzentra- <SEP> Konzentra Einheiten <SEP> tionsverhältnis <SEP> Einheiten <SEP> tionsverhältnis <SEP> Einheiten <SEP> tionsverhältnis
<tb> Blut/Organ <SEP> Blut/Organ <SEP> Blut/Organ
<tb> Blut <SEP> 4,0 <SEP> - <SEP> 7,5#2 <SEP> - <SEP> 6,4 <SEP> Lunge <SEP> 7,08 <SEP> 1,77 <SEP> 9.0 <SEP> 1,19 <SEP> 4,95 <SEP> 0,78
<tb> Leber <SEP> <B>1,77</B> <SEP> 0,44 <SEP> 1,<B>6</B>5 <SEP> 0,22 <SEP> 0,84 <SEP> 0,13
<tb> Milz <SEP> 0,54 <SEP> 0,14 <SEP> 0,6 <SEP> 0,08 <SEP> 0,24 <SEP> 0,04
EMI0004.0001
<B>100000</B> <SEP> Einheiten <SEP> Prokain-Penicillin <SEP> in <SEP> 0,
5 <SEP> cm3 <SEP> Salzwasser <SEP> aufgeschlämmt
<tb> 1 <SEP> Stunde <SEP> 6 <SEP> Stunden <SEP> 9 <SEP> Stunden
<tb> Konzentra- <SEP> Konzentra- <SEP> Konzentra Einheiten <SEP> tionsverhältnis <SEP> Einheiten <SEP> tionsverhältnis <SEP> Einheiten <SEP> tionsverhältnis
<tb> Blut/Organ <SEP> Blut/Organ <SEP> Blut/Organ
<tb> Blut <SEP> 6,56 <SEP> - <SEP> 8,8 <SEP> - <SEP> 10,56 <SEP> Lunge <SEP> 2,56 <SEP> 0,39 <SEP> 2,l3 <SEP> 0,24 <SEP> 3,02 <SEP> 0,28
<tb> Leber <SEP> 2,0.l <SEP> 0,31 <SEP> 2,4 <SEP> 0;
27 <SEP> 1,56 <SEP> 0,l.5
<tb> Milz <SEP> 0,69 <SEP> 0,11 <SEP> 0,3<B>9</B> <SEP> 0,04 <SEP> 0,36 <SEP> 0,03 Die Versuche bestätigen, dass das Prä parat A in den Lungen akkumuliert wird, sowohl wenn es unter Bedingungen, wo nur eine geringe Depotwirkung zu erreichen ist, gegeben wird, als auch unter Bedingungen, wo eine ausgeprägte Depotwirkung erreicht werden kann.
Um festzustellen, ob die gleiche Wirkung sich bei Menschen geltend macht, wurde der folgende Versuch durchgeführt.
Vier Patienten mit chronischer Bronchitis mit reichlichem Expektorat bekamen 600 000 Einheiten Prokain-Penicillin bzw. Präparat A in 1,8 cm? Salzwasser aufgelöst, eingespritzt. Das Expektorat wurde in den Perioden 0-2 Stunden, 2-4 Stunden, 4-6 Stunden und 6-8 Stunden gesammelt. Der Gehalt an Peni- cillin ist aus der Tabelle IV zu ersehen.
EMI0004.0011
<I>Tabelle <SEP> IV:</I>
<tb> <I>Präparat <SEP> A</I>
<tb> 0-2 <SEP> 2-4 <SEP> 4-6 <SEP> 6-8
<tb> Stunden <SEP> Stunden <SEP> Stunden <SEP> Stunden
<tb> Patient <SEP> 1 <SEP> 0,34 <SEP> 0,88 <SEP> - <SEP> Patient <SEP> 2 <SEP> <B>0,30 <SEP> 0,61</B> <SEP> - <SEP> Patient <SEP> 3 <SEP> 0,32 <SEP> 0,63 <SEP> 0,49 <SEP> 0,28
<tb> Patient <SEP> 4 <SEP> 0,3l <SEP> 0,22 <SEP> 0,24 <SEP> 0,22
<tb> <I>Prokain-Penicillin</I>
<tb> 0-2 <SEP> 2-4 <SEP> 4-6 <SEP> 6-8
<tb> Stunden <SEP> Stunden <SEP> Stunden <SEP> Stunden
<tb> Patient <SEP> 1 <SEP> < <SEP> 0,1 <SEP> < <SEP> 0,1
<tb> Patient <SEP> 2 <SEP> < <SEP> 0,1 <SEP> < <SEP> 0,1
<tb> Patient <SEP> 3 <SEP> < <SEP> 0,1 <SEP> < <SEP> 0,1 <SEP> < <SEP> 0,1 <SEP> < <SEP> 0,1
<tb> Patient <SEP> 4 <SEP> < <SEP> 0,1 <SEP> < <SEP> 0,1 <SEP> < <SEP> 0,1 <SEP> < <SEP> 0,1.
Aus diesen Versuchen geht hervor, dass die Akkumuherung von Präparat A auch in den Lungen von Menschen stattfindet, weil bei Einspritzung von Präparat A viel grössere Mengen Penicillin durch die Lungen aus geschieden werden als bei Einspritzung von Prokain-Penicillin. <I>Beispiel. 1:</I> Einer Aufschlämmung von 22 g Natrium- salz des Benzylpenicillins in 300 cm3 wasser freiem Aceton werden 12 cin3 Diäthylamino- äthylchlorid beigemischt. Die Mischung wird 2 X 24 Stunden bei Zimmertemperatur ge schüttelt.
Das ausgeschiedene Natriumchlo- rid wird abfiltriert, und das Aceton vom Fil trat im Vakuum abdestilliert, bis das Volu men noch 50 cm3 beträgt. Darauf werden 300 cm3 Petroläther beigemischt. Nach drei Stunden Stehenlassen in Eis wird der Petrol- äther vom ausgeschiedenen Öl dekantiert und dieses mit 50 cm3 Petroläther gewaschen.
Das Öl wird jetzt in 20 cm3 absolutem Alkohol gelöst, und dieser Lösung wird unter Ab kühlung und Umrühren eine Lösung von Chlorwasserstoff in Äther beigemischt, bis eine Probe bei Verdünnung init Wasser PH = 6 zeigt. Der klaren Lösung werden jetzt 200 en)? Amylacetat beigemischt, wo nach das Benzylpenicillin-äiäthylaminoäthyl- ester-hydrochlorid kristallisiert. Nach drei Stunden Stehenlassen bei 0 C wird dieses Salz abfiltriert. Die Ausbeute beträgt 20,4 g, d. h. 70% der Theorie.
Der Schmelzpunkt ist 140-150 C, und der Stickstoffgehalt 8,9% gegen den theoretischen Wert von 8,94%. Der Stoff enthält, gegen Staphylococcus aureus geprüft, 1200 Einheiten pro mg.
Das im Wasser schwer lösliche Benzyl- penicillin-diäthylaminoäthylester-hydrojodid erhält man aus dem Hydrochlorid, indem man einer wässrigen Lösung desselben eine Lösung eines löslichen Jodids, z. B. Kalium- jodid, beimischt. Dadurch kristallisiert das Benzylpenicillin-diäthylaminoäthylester-hy- drojodid, das nach dem Trocknen den Schmelzpunkt 173-174' C hat. Der Stoff ent hält, gegen Staphylococcus aureus geprüft, 1000 Einheiten pro mg.
<I>Beispiel. 2:</I> 2 g Kaliumsalz des Benzylpenicillins wer den in 20 ml Dimethylacetamid aufge schlämmt und 1 ml Diäthylaminoäthylchlo- rid beigemischt. Die Mischung wird 20 Stun den bei Zimmertemperatur geschüttelt. Nach Abfiltrieren des Kaliumchlorids wird im Vakuum bis auf Sirupdicke eingedampft.
Der Rückstand wird in .15 ml absolutem Alkohol gelöst, und man setzt so viel einer alkoholischen Lösung von Chlorwasserstoff hinzu, dass eine Probe in Wasser mit neutraler Reaktion klar löslich ist. Durch Zugabe von Äther und Reiben mit einem Spatel wird das Benzylpenicillin-diäthylaminoäthylester-hy- drochlorid zum Kristallisieren gebracht (Schmelzpunkt 147-148 C) und alsdann dar aus wie im Beispiel 1 das Hydrojodid her gestellt.
<I>Beispiel 3:</I> 2 g Triäthylaminsalz des Benzylpenicillins werden auf dem Dampfbad mit 1 ml Diäthyl- aminoäthylchlorid und 20 ml Aceton 2 Stun den erwärmt.
Nach Abfiltrieren des Triäthylaminhydro- chlorids wird die Mischung wie im Beispiel 1 zum Hydrojodid aufgearbeitet.
<I>Beispiel 4:</I> 2 g Prokain-Benzylpenicillin werden mit 1 ml Diäthylamino-äthylchlorid und 20 ml Aceton 4 Stunden auf dem Dampfbad er wärmt. Nach Abfiltrieren des ausgeschiede nen Prokainhydrochlorids wird, wie im Bei spiel 1 beschrieben, zum Hydrojodid auf gearbeitet.
Process for the preparation of a salt of an amino ester of penicillin. It is well known that a carboxyl group is contained in the molecule of the various types of penicillin that are already known. Attempts have been made, without success, to esterify it by reacting the silver salt of penicillin with alkyl iodides.
In contrast, it has been possible to produce some esters of simple composition by treating free penicillin with diazoalkanes and by reacting alcohols with penicillin anhydride or with the mixed anhydrides of penicillin with aliphatic carboxylic acids. Of the processes mentioned, however, the diazoalkane process can only be used to a limited extent, and the other processes have a relatively low yield (-50%).
The present invention relates to a process for the production of esters of penicillin with amino alcohols and of salts and quaternary ammonium compounds of these esters. One advantage of such esters is that they form well-crystallizing salts with both inorganic and organic acids. Some of these salts are easily soluble in water and can be administered directly parenterally in a dissolved form, whereby they have the full antibacterial effect that corresponds to the penicillin content.
They can be used with particular advantage in the treatment of patients who tolerate metal salts poorly (certain heart diseases) and who therefore cannot be treated with z. B. sodium penicifin can treat. Other of the salts are sparingly soluble in water and, if they are added in the form of a slurry, have a retarded effect.
The subject of the present patent is a process for the preparation of benzylpenicillin - diethylaminoethyl ester - hydroiodide, which is characterized in that a soluble salt of benzylpenicillin with a diethylaminoethyl halide is used to convert the ester formed thereby into a water-soluble one by acidifying the reaction mixture Salt transferred and this salt isolated and reacted with a soluble iodide. The new compound is a white crystalline substance with a melting point of 173-174 C that is sparingly soluble in water.
It is said to be used as an antibiotic.
Starting from the sodium salt of pure benzylpenicillin or from a penicillin mixture produced by subversive production, which is mainly composed of benzylpenicillin, z. B. be gone in the following way before: The penicillin salt is medium in a solvent, for. B. in acetone, dimethylacetamide or tetrahydrofuran, slurried or dissolved.
Then an excess of diethylaminoethyl halide is added, after which the mixture is left to stand at room temperature, possibly with stirring or shaking, until the following process has taken place
EMI0002.0001
The reaction mixture is then acidified with an inorganic or organic acid which forms a water-soluble salt with the penicillin ester, and the salt formed is treated with a soluble iodide.
The substance produced according to the invention was subjected to biological tests in the form of a slurry in an aqueous carbogymethyl cellulose-phosphate mixture (hereinafter referred to as preparation A). The tests showed that preparation A is far superior in certain respects to the penicillin preparations known up to now in that it causes a particularly high penicillin concentration in the lung tissue.
The experiments were as follows: 25,000 units of preparation A were dissolved in 2.5 cms of salt water and injected into a guinea pig. A second guinea pig received a subcutaneous injection of <B> 295,000 </B> units of free benzyl penicillin in 2.5 cm3 of salt water. Both animals were sacrificed after half an hour and the penicillin concentrations in the blood, liver, spleen and lungs were measured. The results can be seen from Table I.
EMI0002.0022
<I> Table <SEP> l: </I>
<tb> Preparation <SEP> A <SEP> Benzylpenicillin
<tb> Concentration <SEP> concentration units <SEP> ratio <SEP> units <SEP> ratio
<tb> blood / organ <SEP> blood / organ
<tb> Blood <SEP> 13 <SEP> - <SEP> 28.5 <SEP> Lungs <SEP> 52.8 <SEP> 4.05 <SEP> 10.4 <SEP> 0.36
<tb> Liver <SEP> 3.13 <SEP> 0.24 <SEP> <B> 8.8 <SEP> 0.31 </B>
<tb> Spleen <SEP> 1.44 <SEP> 0.11 <SEP> 2.25 <SEP> 0.08 This shows that preparation A results in a lower concentration in the blood than benzyl penicillin, but that the Concentration in the lungs becomes five times greater.
This accumulation in the lungs is of great importance in the treatment of lung infections and is confirmed in subsequent experiments in which preparation A is compared with procaine penicillin. The tests were carried out with preparations with a low depot effect as well as with preparations that produce a very pronounced depot effect. The results can be seen from Tables II and III.
EMI0003.0007
<I> Table <SEP> 11: </I>
<tb> <I> Low <SEP> depot effect </I>
<tb> 100 <SEP> 000 <SEP> units <SEP> preparation <SEP> A <SEP> in <SEP> 4 <SEP> cxn3 <SEP> salt water <SEP> slurried <SEP> and <SEP> subcutaneously <SEP > injected
<tb> z <SEP> hour <SEP> 1 <SEP> hour <SEP> 2 <SEP> hours
<tb> Concentration- <SEP> Concentration- <SEP> Concentration units <SEP> ratio <SEP> units <SEP> ratio <SEP> units <SEP> ratio
<tb> blood / organ <SEP> blood / organ <SEP> blood / organ
<tb> Blood <SEP> <B> 2 </B> 4 <SEP> - <SEP> 28.6 <SEP> - <SEP> <B> 18.5 </B> <SEP> Lungs <SEP> 124 <SEP> 5.2 <SEP> 118 <SEP> 4.1 <SEP> 31.0 <SEP> 1.7
<tb> Liver <SEP> 7.1 <SEP> 0.3 <SEP> 11.2 <SEP> 0.39 <SEP> 6.08 <SEP> 0.35
<tb> Spleen <SEP> 3.3 <SEP> 0.14 <SEP> 3.9 <SEP> 0.13 <SEP> 2.2 <SEP> 0,
12
<tb> 100 <SEP> 000 <SEP> units <SEP> Procaine penicillin <SEP> in <SEP> 4 <SEP> cm? <SEP> salt water <SEP> slurried <SEP> and <SEP> subcutaneously <SEP> injected
<tb> / z <SEP> hour <SEP> 1 <SEP> hour <SEP> 2 <SEP> hours
<tb> Concentration- <SEP> Concentration- <SEP> Concentration units <SEP> ratio <SEP> units <SEP> ratio <SEP> units <SEP> ratio
<tb> blood / organ <SEP> blood / organ <SEP> blood / organ
<tb> Blood <SEP> 45 <SEP> - <SEP> 30.8 <SEP> - <SEP> 22 <SEP> Lungs <SEP> 16 <SEP> 0.35 <SEP> 14.4 <SEP> 0 , 43 <SEP> 8.8 <SEP> 0.40
<tb> Liver <SEP> 9.7 <SEP> 0.22 <SEP> 1.9.6 <SEP> 0.63 <SEP> 7.2 <SEP> 0.33
<tb> Spleen <SEP> 2.2 <SEP> 0.05 <SEP> 2.72 <SEP> 0.09 <SEP> 1.44 <SEP> 0.05
<tb> <I> Table <SEP> III:
</I>
<tb> <I> Long-lasting <SEP> depot effect </I>
<tb> <B> 100000 </B> <SEP> units <SEP> preparation <SEP> A <SEP> suspended in <SEP> 0.5 <SEP> cm3 <SEP> salt water <SEP>:
<tb> 1 <SEP> hour <SEP> 6 <SEP> hours <SEP> 9 <SEP> hours
<tb> Concentration- <SEP> Concentration- <SEP> Concentration units <SEP> ratio <SEP> units <SEP> ratio <SEP> units <SEP> ratio
<tb> blood / organ <SEP> blood / organ <SEP> blood / organ
<tb> Blood <SEP> 4.0 <SEP> - <SEP> 7.5 # 2 <SEP> - <SEP> 6.4 <SEP> Lungs <SEP> 7.08 <SEP> 1.77 <SEP > 9.0 <SEP> 1.19 <SEP> 4.95 <SEP> 0.78
<tb> Liver <SEP> <B> 1.77 </B> <SEP> 0.44 <SEP> 1, <B> 6 </B> 5 <SEP> 0.22 <SEP> 0.84 < SEP> 0.13
<tb> Spleen <SEP> 0.54 <SEP> 0.14 <SEP> 0.6 <SEP> 0.08 <SEP> 0.24 <SEP> 0.04
EMI0004.0001
<B> 100000 </B> <SEP> units <SEP> Procaine penicillin <SEP> in <SEP> 0,
5 <SEP> cm3 <SEP> salt water <SEP> slurried
<tb> 1 <SEP> hour <SEP> 6 <SEP> hours <SEP> 9 <SEP> hours
<tb> Concentration- <SEP> Concentration- <SEP> Concentration units <SEP> ratio <SEP> units <SEP> ratio <SEP> units <SEP> ratio
<tb> blood / organ <SEP> blood / organ <SEP> blood / organ
<tb> Blood <SEP> 6.56 <SEP> - <SEP> 8.8 <SEP> - <SEP> 10.56 <SEP> Lungs <SEP> 2.56 <SEP> 0.39 <SEP> 2 , l3 <SEP> 0.24 <SEP> 3.02 <SEP> 0.28
<tb> Liver <SEP> 2.0.l <SEP> 0.31 <SEP> 2.4 <SEP> 0;
27 <SEP> 1,56 <SEP> 0, l.5
<tb> Spleen <SEP> 0.69 <SEP> 0.11 <SEP> 0.3 <B> 9 </B> <SEP> 0.04 <SEP> 0.36 <SEP> 0.03 The experiments confirm that preparation A is accumulated in the lungs both when it is given under conditions where only a low depot effect can be achieved and under conditions where a pronounced depot effect can be achieved.
To determine whether the same effect is exerted on humans, the following experiment was carried out.
Four patients with chronic bronchitis with ample expectorate received 600,000 units of procaine penicillin or preparation A in 1.8 cm? Dissolved salt water, injected. The expectorate was collected in the periods 0-2 hours, 2-4 hours, 4-6 hours and 6-8 hours. The content of penicillin can be seen from Table IV.
EMI0004.0011
<I> Table <SEP> IV: </I>
<tb> <I> preparation <SEP> A </I>
<tb> 0-2 <SEP> 2-4 <SEP> 4-6 <SEP> 6-8
<tb> hours <SEP> hours <SEP> hours <SEP> hours
<tb> Patient <SEP> 1 <SEP> 0.34 <SEP> 0.88 <SEP> - <SEP> Patient <SEP> 2 <SEP> <B> 0.30 <SEP> 0.61 </ B > <SEP> - <SEP> patient <SEP> 3 <SEP> 0.32 <SEP> 0.63 <SEP> 0.49 <SEP> 0.28
<tb> Patient <SEP> 4 <SEP> 0.3l <SEP> 0.22 <SEP> 0.24 <SEP> 0.22
<tb> <I> Procaine penicillin </I>
<tb> 0-2 <SEP> 2-4 <SEP> 4-6 <SEP> 6-8
<tb> hours <SEP> hours <SEP> hours <SEP> hours
<tb> Patient <SEP> 1 <SEP> <<SEP> 0.1 <SEP> <<SEP> 0.1
<tb> Patient <SEP> 2 <SEP> <<SEP> 0.1 <SEP> <<SEP> 0.1
<tb> Patient <SEP> 3 <SEP> <<SEP> 0.1 <SEP> <<SEP> 0.1 <SEP> <<SEP> 0.1 <SEP> <<SEP> 0.1
<tb> Patient <SEP> 4 <SEP> <<SEP> 0.1 <SEP> <<SEP> 0.1 <SEP> <<SEP> 0.1 <SEP> <<SEP> 0.1.
From these experiments it is evident that the accumulation of preparation A also takes place in the lungs of humans, because if preparation A is injected, much larger amounts of penicillin are excreted through the lungs than if procaine penicillin is injected. <I> example. 1: A slurry of 22 g of the sodium salt of benzylpenicillin in 300 cm3 of anhydrous acetone is admixed with 12 cc of diethylaminoethyl chloride. The mixture is shaken 2 X 24 hours at room temperature.
The precipitated sodium chloride is filtered off, and the acetone from the Fil was distilled off in vacuo until the volume is still 50 cm3. 300 cm3 of petroleum ether are then mixed in. After standing for three hours in ice, the petroleum ether is decanted from the oil which has separated out and this is washed with 50 cm3 petroleum ether.
The oil is now dissolved in 20 cm3 of absolute alcohol, and a solution of hydrogen chloride in ether is added to this solution while cooling and stirring until a sample shows pH = 6 when diluted with water. The clear solution will now be 200 en)? Amyl acetate added, where after the benzylpenicillin-Äiäthylaminoäthyl- ester hydrochloride crystallizes. After three hours of standing at 0 C, this salt is filtered off. The yield is 20.4 g. H. 70% of theory.
The melting point is 140-150 C, and the nitrogen content 8.9% against the theoretical value of 8.94%. Tested against Staphylococcus aureus, the substance contains 1200 units per mg.
The sparingly water-soluble benzyl penicillin diethylaminoethyl ester hydroiodide is obtained from the hydrochloride by adding a solution of a soluble iodide, eg. B. potassium iodide, admixed. As a result, the benzylpenicillin diethylaminoethyl ester hydroiodide crystallizes, which has a melting point of 173-174 ° C after drying. The substance contains, tested against Staphylococcus aureus, 1000 units per mg.
<I> example. 2: 2 g of the potassium salt of benzyl penicillin who is suspended in 20 ml of dimethylacetamide and 1 ml of diethylaminoethyl chloride is added. The mixture is shaken for 20 hours at room temperature. After the potassium chloride has been filtered off, it is evaporated to the syrup thickness in vacuo.
The residue is dissolved in .15 ml of absolute alcohol, and so much an alcoholic solution of hydrogen chloride is added that a sample is clearly soluble in water with a neutral reaction. By adding ether and rubbing with a spatula, the benzylpenicillin diethylaminoethyl ester hydrochloride is made to crystallize (melting point 147-148 ° C.) and the hydroiodide is then made from as in Example 1.
<I> Example 3: </I> 2 g of triethylamine salt of benzylpenicillin are heated for 2 hours on the steam bath with 1 ml of diethylaminoethyl chloride and 20 ml of acetone.
After the triethylamine hydrochloride has been filtered off, the mixture is worked up as in Example 1 to give the hydroiodide.
<I> Example 4: </I> 2 g of procaine-benzylpenicillin are heated with 1 ml of diethylamino-ethyl chloride and 20 ml of acetone for 4 hours on the steam bath. After filtering off the precipitated procaine hydrochloride, as described in Example 1, worked up to the hydroiodide.