Procédé de résolution du thréo-1-p-nitrophényl-2-amino-propanediol-1,3 racémique en \ses isomères optiques. La présente invention a pour objet -un nouveau procédé de résolution du thréo-1-p- nitrophényl-2-amino-propanediol-1,3 racémi que en ses isomères optiques.
Le dédoublement de ce produit en ses iso mères optiques par l'intermédiaire de sels d'acides optiquement- actifs a déjà été décrit dans la littérature (cf. par exemple Am. Soc. 71, p. 2467 [1949] et le brevet des États-Unis d'Ain. N 2483884).
On a trouvé que ce dédoublement pouvait être réalisé d'une façon plus économique et avec un rendement comparable en produit optiquement actif de pureté égale, sans avoir recours à l'emploi d'un acide optiquement actif.
Selon le procédé de l'invention, la résolu tion est obtenue en transformant cette base racémique en un sel et en soumettant ce sel, en solution aqueuse et en présence d'un sel d'un de ses isomères optiques, à une précipi tation fractionnée au moyen d'une solution alcaline.
Selon le mode de réalisation préféré du procédé de l'invention, on dissout soins forme de sels (par exemple chlorhydrates ou ni trates) un mélange de base racémique et de base dextrogyre et on opère ensuite une pré cipitation fractionnée des bases par addition d'une solution alcaline. Il précipite d'abord une base dextrogyre presque pitre, puis de la base lévogyre mélangée à un peu de base racé- inique et ensuite la base racémique renfer mant encore une faible quantité de base dex trogyre.
La base lévogyre obtenue dans la deuxième fraction est ensuite purifiée par précipitation fractionnée de la solution aqueuse de son chlorhydrate. Ces précipita tions sont effeetuées à température ordinaire.
La quantité de base dextrogyre à ajouter peut être comprise entre 25 et 100 % en poids de la base racémique, mais c'est avec 50% qu'on a obtenu les rendements optima.
Les bases dextrogyre (1''e fraction) et racé mique (3-e fraction) sont réutilisées dans l'opération suivante.
Chacun des deux isomères optiques que l'on obtient d'après le procédé de résolution peut servir de produit intermédiaire pour la préparation de composés à activité antibioti que. .
Outre que le procédé selon l'invention pré sente l'avantage de mettre en oeuvre des acides courants tels que l'acide chlorhydrique, qui sont bien meilleur marché que les acides opti- quement actifs, il permet de travailler en so lution aqueuse concentrée et à température ordinaire.
Lorsqu'on opère en présence d'un sel de la base lévogyre au lieu d'un sel de la base dextrogyre, la séparation se fait moins facile ment.
L'exemple suivant montre comment le pro cédé de l'invention peut être réalisé en pra- tique. Les pouvoirs rotatoires ont été mesurés sur une solution aqueuse du chlorhydrate à une concentration de 2,4% en base.
Exemple: Dans 600 cm3 d'eau et 57,5 cin3 d'une solution d'acide chlorhydrique à 443. g par litre, on dissout en chauffant vers 70 100 g de thréo-1-p-nitrophényl-2-amino-propanediol- 1,3 racémique et 50 g de la base dextrogyre correspondante. On traite la solution au noir animal et on filtre. Lorsque la température est redescendue vers 50 , on coule en une demi-heure 28 cm3 d'une solution de soude à -397 g par litre. On agite pendant une nuit en maintenant la température à 20 . Le précipité qui se forme est filtré, lavé avec 50 cms d'eau et séché.
On obtient ainsi 62 g de base dextrogyre presque pure [a] = -27 .
D On réunit les eaux mères et les eaux de lavage et précipite une deuxième fraction en ajoutant 10 en-i3 de la même solution de soude. On agite pendant une nuit à 20 , filtre le pré cipité formé et lave avec 50 cm-3 d'eau. On obtient ainsi 31,5 g de produit [a] D = -16 6 renfermant environ 58 % de base lévogyre.
Les eaux-mères sont traitées avec 32 cm3 de soude, donnant une troisième fraction [a]<B>"</B> = -I- 1 66 constituée en majeure partie de base racémique.
La base lévogyre constituant la deuxième fraction est purifiée de la façon suivante: 74 g de base lévogyre impure provenant de plusieurs opérations sont dissous, vers 60 à 70 , dans 236 cm- d'eau et 60 cm3 de solu tion d'acide chlorhydrique à 209,8 g par litre. On précipite une première fraction par coulée de 38,5 cms de soude diluée à 200,8 g par litre. On agite pendant une nuit. à 20 , filtre et lave avec 25 cm3 d'eau.
Après séchage dans une étuve à vide à 60 , on obtient 35 g de base lévogyre [a] 21 = - 26 2. Cette base est. à un état de pureté convenable pour la pré paration du chloramphénicol.
Des eaux-mères on récupère encore 32,2 g de base [a] D = -10 qui est purifiée avec la base impure provenant. d'une opération ulté rieure.
A method of resolving racemic threo-1-p-nitrophenyl-2-amino-propanediol-1,3 into its optical isomers. The subject of the present invention is -a new process for the resolution of racemic threo-1-p-nitrophenyl-2-amino-propanediol-1,3 in its optical isomers.
The splitting of this product into its optical isomers by means of salts of optically active acids has already been described in the literature (cf. for example Am. Soc. 71, p. 2467 [1949] and the patent of United States of Ain. N 2483884).
It has been found that this resolution can be achieved in a more economical manner and with a comparable yield of optically active product of equal purity, without having to resort to the use of an optically active acid.
According to the process of the invention, the resolution is obtained by transforming this racemic base into a salt and by subjecting this salt, in aqueous solution and in the presence of a salt of one of its optical isomers, to fractional precipitation. using an alkaline solution.
According to the preferred embodiment of the process of the invention, a mixture of racemic base and dextrorotatory base is dissolved in the form of salts (for example hydrochlorides or trates) and then a fractional precipitation of the bases is carried out by addition of an alkaline solution. It precipitates first an almost clogged dextrorotatory base, then of the levorotatory base mixed with a little racemic base and then the racemic base still containing a small amount of dex trorotatory base.
The levorotatory base obtained in the second fraction is then purified by fractional precipitation of the aqueous solution of its hydrochloride. These precipitations are carried out at ordinary temperature.
The amount of dextrorotatory base to be added may be between 25 and 100% by weight of the racemic base, but it is with 50% that the optimum yields have been obtained.
The dextrorotatory (1''e fraction) and racemique (3-rd fraction) bases are reused in the following operation.
Each of the two optical isomers obtained from the resolution method can serve as an intermediate for the preparation of compounds with antibiotic activity. .
In addition to the fact that the process according to the invention has the advantage of using common acids such as hydrochloric acid, which are much cheaper than optically active acids, it makes it possible to work in a concentrated aqueous solution and at room temperature.
When operating in the presence of a salt of the levorotatory base instead of a salt of the dextrorotatory base, the separation takes place less easily.
The following example shows how the process of the invention can be carried out in practice. The rotatory powers were measured on an aqueous solution of the hydrochloride at a concentration of 2.4% by base.
Example: In 600 cm3 of water and 57.5 cin3 of a hydrochloric acid solution at 443. g per liter, it is dissolved by heating at around 70 100 g of threo-1-p-nitrophenyl-2-amino-propanediol - 1.3 racemic and 50 g of the corresponding dextrorotatory base. The solution is treated with animal charcoal and filtered. When the temperature has fallen to 50, 28 cm3 of a sodium hydroxide solution at -397 g per liter are poured in in half an hour. Stirred overnight while maintaining the temperature at 20. The precipitate which forms is filtered, washed with 50 cms of water and dried.
62 g of almost pure dextrorotatory base [a] = -27 are thus obtained.
D The mother liquors and the washing liquors are combined and a second fraction is precipitated by adding 10 en-i3 of the same sodium hydroxide solution. Stirred overnight at 20, filter the precipitate formed and washed with 50 cm-3 of water. In this way 31.5 g of product [a] D = −16 6 is obtained, containing approximately 58% of levorotatory base.
The mother liquors are treated with 32 cm3 of soda, giving a third fraction [a] <B> "</B> = -I- 1 66 consisting mainly of a racemic base.
The levorotatory base constituting the second fraction is purified as follows: 74 g of impure levorotatory base originating from several operations are dissolved, at around 60 to 70, in 236 cm 3 of water and 60 cm 3 of hydrochloric acid solution at 209.8 g per liter. A first fraction is precipitated by pouring 38.5 cm 3 of sodium hydroxide diluted to 200.8 g per liter. Stir overnight. at 20, filter and wash with 25 cm3 of water.
After drying in a vacuum oven at 60, 35 g of levorotatory base [a] 21 = - 26 2 are obtained. This base is. in a state of purity suitable for the preparation of chloramphenicol.
A further 32.2 g of base [a] D = -10 is recovered from the mother liquors, which is purified with the impure base obtained. of a subsequent operation.