CH299251A - Process for the preparation of 1- (3'4'-Dioxy-phenyl) -2-tert-butylamino-ethanol. - Google Patents

Process for the preparation of 1- (3'4'-Dioxy-phenyl) -2-tert-butylamino-ethanol.

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CH299251A
CH299251A CH299251DA CH299251A CH 299251 A CH299251 A CH 299251A CH 299251D A CH299251D A CH 299251DA CH 299251 A CH299251 A CH 299251A
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butylamino
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Description

  

  Verfahren     zur    Herstellung von     1-(3'4'-Dioxy-phenyl)-2-tertiärbutylamino-äthanol.       Das     1-(3'4'-Dioxy-phenyl)-2-tertiärbutyl-          amino-äthanol     
EMI0001.0005     
    findet in der Therapie auf Grund seiner       bronehospasmolytischen        Eigenschaften    zur  Heilung von     Asthma        Verwendung.    Wie be  kannt, lässt es sich in einfacher Weise durch  Reduktion des entsprechenden     Ketons     
EMI0001.0011     
    herstellen. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise  durch     katalytische        Hydrogenierung,    z.

   B. mit  Nickel, Palladium oder Platin als Katalysator.       Naeh        Corrigan    c.     s.        (d.    Am.     Chem.        Soe.,    71,  530, 1949) wird das     Keton    in mässiger Aus  beute durch Reaktion eines grossen     über-          schusses    des tertiären     Butylamins    mit     1-(3'4'-          Dioxy-phenyl)-2-chlor-acetophenon    erhalten.

    Letztere Verbindung kann mittels der schwie  rig verlaufenden Reaktion von     Pyrocatechin     mit.     Chloracetylchlorid    gebildet werden.  



  Bei dem Verfahren der vorliegenden Er  findung lassen sich bessere Ausbeuten erzielen  als nach der von     Corrigan    angegebenen     Vor-          sehrift,während    man mit einer wesentlich ge  ringeren Menge des verhältnismässig teueren  tertiären     Butylamins    zum Ziel gelangt.

      Das Verfahren der vorliegenden Erfin  dung zur     Herstellung    von 1-     (3'4'-Dioxy-          phenyl)-2-tertiärbütylamino-äthanol    ist da  durch gekennzeichnet, dass eine Verbindung  der Formel  
EMI0001.0035     
    worin     R1    und     R2-Alkylgruppen    bedeuten, mit  der Verbindung der Formel  N=C -     CHz    '     NH    - C -     (CH3)3     in     wasserfreier    Lösung     fin    Gegenwart von       Ahuminiumchlorid    umgesetzt     wird,

      in der so  erhaltenen Verbindung der Formel  
EMI0001.0045     
    durch Hydrolyse die     Iminogruppe    in die       Ketogruppe    und letztere durch     Reduktion    in  die sekundäre     Alkoholgruppe    umgewandelt  wird, wobei vor der Umwandlung der     Keto-          gruppe    in die     sekundäre        Alkoholgruppe    die  Gruppen R10- und R20- durch Hydrolyse  in     OH-Gruppen-umgewandelt    werden.  



  Man kann bei der     Ausführung    des Ver  fahrens auch ein Salz des     Aminonitrils    mit  einer starken anorganischen Säure, vorzugs  weise Salzsäure, verwenden.      Die     erfindungsgemässe    Kondensation wird       vorzugsweise    in einem     Lösungsmittel    mit aus  gesprochener Polarität ausgeführt, das sich       selbst    nicht an der Reaktion beteiligt,     wie    z. B.  Nitrobenzol,     Ortho-Nitrotoluen    und     Ortho-          Nitroanisol.        Vorzugsweise    wird Nitrobenzol  als Lösungsmittel verwendet.

      Die Reaktionsdauer bei der     Ausführun-          des    erfindungsgemässen Verfahrens liegt zwi  schen einigen     Stunden    und einigen Tagen;  die Reaktionstemperatur wird     vorzugsweise     zwischen 0 und 70  C gehalten. Bei Verwen  dung leicht spaltbarer Äther kann es vor  kommen, dass während der Kondensation eine  oder beide Äthergruppen verseift werden.

      Ausführungsbeispiel:    Einer     Lösung    von 150 g (1,13     mol.    ) Alu  miniumchlorid in 300 g trockenem Nitrobenzol  setzt man 74,3 g (0,5     mol.)        Tertiärbiitylamino-          acetonitrilhyärochlorid    und 69     g    (0,5     mol.)     V     eratröl    zu. Sodann führt man während eines  Zeitverlaufes von 6 Stunden, unter Rühren  und Kühlen (Temperatur unter 30  C)     trok-          kenes        Chlorwasserstoffgas    in die Reaktions  flüssigkeit.

   Nach beendeter Einführung von       Chlorwasserstoffgas    lässt man das Reaktions  gemisch über Nacht stehen. Sodann wird die    viskose Reaktionsflüssigkeit in 750     cm3    Wasser  ausgegossen. Nach     Abkühlung    werden die ge  bildeten Kristalle abgesaugt und mit einem  Gemisch von 7     Volumteilen        Aeeton    und 3       Volumteilen        Alkohol    gewaschen.

   Man erhält  50 g     1-(3'4'-Dimethoxy-phenyl)-2-te-rtiärbutyl-          amino-äthanonhydrochloi-id,        d.        h.        35%        der          theoretischen    Ausbeute. Die Substanz schmilzt  bei 228,5-229,5  C unter     Zersetzung.    Sie  kann durch Kristallisieren aus Äthanol noch  weiter gereinigt. werden.         Analyse:     
EMI0002.0041     
  
    C14H21N03 <SEP> . <SEP> HCI <SEP> Berechnet: <SEP> C <SEP> 58,46; <SEP> H <SEP> 7,66; <SEP> Cl <SEP> 12,33;
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 58,31; <SEP> H <SEP> 7,74; <SEP> Cl <SEP> 12,40.

         46 g dieser Substanz werden mit 140     cm3     einer     480/aigen        Bromwasserstofflösung        deme-          thyliert.    Das     entstandene        Hydrobromid    wird  in 200     cm3    gelöst und die Lösung     ammoniaka-          lisseh    gemacht. Die Base wird abgesaugt, in  75     cm3        suspendiert    und     2-N-Sehwefelsärire    zu  gesetzt bis zur restlosen Lösung der festen  Substanz.

   Sodann wurde die Lösung bis zur  Trockne     eingedampft    und der Rückstand mit  Aceton versetzt. Man erhält 24 g des     1-(3'4'-          Dioxy-phenyl)-2-tertiärbutylamino    -     äthanon-          sulfats.    Die Substanz schmilzt bei 253-254  C  unter Zersetzung.  



  15g des     1-(3'4'-Dioxy-phenyl)-2-tertiär-          bi-itylamino-äthanonsulfats    werden in mög  lichst wenig Wasser gelöst und die Lösung mit  1,5 g aktiver Kohle und einer Lösung von  250 mg     Palladiumchlorid    in     Wasser    (mit 3  Tropfen konzentrierter Salzsäure) versetzt.  Das Gemisch     wird    bei normalem Druck     mi#     Wasserstoff geschüttelt bis zur Aufnahme der  berechneten Menge Wasserstoff. Nach beende  ter     Wasserstoffaufnahme    wird der Katalysa-         tor    abgesaugt und stellt man den PH des  Filtrats mittels wässerigen Ammoniaks auf  einen Wert von 6-7.

   Sodann wird die Lö  sung im     Vakuum    unter Stickstoff bis zur  Trockne eingedampft und der Rückstand  durch     Kristallisation    aus absolutem Methanol  kristallisiert. Man erhält 11 g des     1-(3'4'-Dioxy-          phenyl)    - 2 -     tertiärbutylamino    -     äthanolsulfats,          d.        h.        73%        der        theoretischen        Ausbeute.        Die     Substanz schmilzt bei 157-157,5  C unter Zer  setzung. Mittels wässerigen Ammoniaks lässt  sich die freie Base aus dem Sulfat herstellen.



  Process for the preparation of 1- (3'4'-Dioxy-phenyl) -2-tert-butylamino-ethanol. 1- (3'4'-Dioxy-phenyl) -2-tert-butyl-amino-ethanol
EMI0001.0005
    Due to its bronehospasmolytic properties, it is used in therapy to cure asthma. As is known, it can be done in a simple manner by reducing the corresponding ketone
EMI0001.0011
    produce. The reduction is preferably carried out by catalytic hydrogenation, e.g.

   B. with nickel, palladium or platinum as a catalyst. After Corrigan c. s. (D. Am. Chem. Soe., 71, 530, 1949) the ketone yields moderate yield by reacting a large excess of the tertiary butylamine with 1- (3'4'-dioxyphenyl) -2-chlorine -acetophenone obtained.

    The latter compound can by means of the difficult reaction of pyrocatechin with. Chloracetyl chloride are formed.



  In the process of the present invention, better yields can be achieved than according to the precaution given by Corrigan, while the goal is achieved with a significantly smaller amount of the relatively expensive tertiary butylamine.

      The process of the present invention for the preparation of 1- (3'4'-dioxyphenyl) -2-tertiary butylamino-ethanol is characterized in that a compound of the formula
EMI0001.0035
    where R1 and R2 are alkyl groups, is reacted with the compound of the formula N = C - CHz 'NH - C - (CH3) 3 in anhydrous solution in the presence of aluminum chloride,

      in the compound of the formula thus obtained
EMI0001.0045
    the imino group is converted into the keto group by hydrolysis and the latter is converted into the secondary alcohol group by reduction, the groups R10- and R20- being converted into OH groups by hydrolysis before the keto group is converted into the secondary alcohol group.



  You can also use a salt of aminonitrile with a strong inorganic acid, preferably hydrochloric acid, when carrying out the process. The inventive condensation is preferably carried out in a solvent with pronounced polarity that does not itself participate in the reaction, such as. B. nitrobenzene, ortho-nitrotoluene and ortho-nitroanisole. Nitrobenzene is preferably used as the solvent.

      The reaction time when carrying out the process according to the invention is between a few hours and a few days; the reaction temperature is preferably kept between 0 and 70.degree. When using easily split ethers, it can happen that one or both ether groups are saponified during the condensation.

      Embodiment: A solution of 150 g (1.13 mol.) Of aluminum chloride in 300 g of dry nitrobenzene is added 74.3 g (0.5 mol.) Of tertiary biitylaminoacetonitrile hydrochloride and 69 g (0.5 mol.) Of vegetable oil . Then, over a period of 6 hours, with stirring and cooling (temperature below 30 ° C.), dry hydrogen chloride gas is introduced into the reaction liquid.

   When the introduction of hydrogen chloride gas has ended, the reaction mixture is left to stand overnight. The viscous reaction liquid is then poured into 750 cm3 of water. After cooling, the crystals formed are filtered off with suction and washed with a mixture of 7 parts by volume of acetone and 3 parts by volume of alcohol.

   50 g of 1- (3'4'-dimethoxyphenyl) -2-tertiarybutylamino-ethanone hydrochloride are obtained, i.e. H. 35% of the theoretical yield. The substance melts at 228.5-229.5 C with decomposition. It can be further purified by crystallization from ethanol. will. Analysis:
EMI0002.0041
  
    C14H21N03 <SEP>. <SEP> HCI <SEP> Calculated: <SEP> C <SEP> 58.46; <SEP> H <SEP> 7.66; <SEP> Cl <SEP> 12.33;
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 58.31; <SEP> H <SEP> 7.74; <SEP> Cl <SEP> 12.40.

         46 g of this substance are demethylated with 140 cm3 of a 480% hydrogen bromide solution. The resulting hydrobromide is dissolved in 200 cm3 and the solution is made ammoniacal. The base is filtered off with suction, suspended in 75 cm3 and 2-N sulfuric acid is added until the solid substance is completely dissolved.

   The solution was then evaporated to dryness and acetone was added to the residue. 24 g of 1- (3'4'-dioxy-phenyl) -2-tert-butylamino-ethanone sulfate are obtained. The substance melts at 253-254 C with decomposition.



  15g of 1- (3'4'-dioxy-phenyl) -2-tertiary-bi-itylamino-ethanone sulfate are dissolved in as little water as possible and the solution with 1.5 g of active charcoal and a solution of 250 mg of palladium chloride in water (with 3 drops of concentrated hydrochloric acid). The mixture is shaken with hydrogen at normal pressure until the calculated amount of hydrogen is absorbed. After the hydrogen uptake has ended, the catalyst is suctioned off and the pH of the filtrate is adjusted to a value of 6-7 using aqueous ammonia.

   The solution is then evaporated to dryness in vacuo under nitrogen and the residue is crystallized by crystallization from absolute methanol. 11 g of 1- (3'4'-dioxyphenyl) - 2 - tert-butylamino - ethanol sulfate are obtained, i.e. H. 73% of the theoretical yield. The substance melts at 157-157.5 C with decomposition. The free base can be produced from the sulfate using aqueous ammonia.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 1- (3'4'- Dioxy-phenyl)-2-tertiärbutylamino-äthanol, da durch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel EMI0002.0084 worin R1 und R2 Alkylgruppen bedeuten, mit der Verbindung der Formel C (C113)3 N=C CHz <B>NIE[</B> in wasserfreier Lösung in Gegenwart von Aluminiumchlorid umgesetzt wird, PATENT CLAIM: Process for the preparation of 1- (3'4'-dioxy-phenyl) -2-tert-butylamino-ethanol, characterized in that a compound of the formula EMI0002.0084 where R1 and R2 are alkyl groups, with the compound of the formula C (C113) 3 N = C CHz <B> NEVER [</B> in anhydrous solution in the presence of aluminum chloride, in der so erhaltenen Verbindung der Formel EMI0003.0005 durch Hydrolyse die Iminogruppe in die Ketogruppe und letztere durch Reduktion in die sekundäre Alkoholgruppe umgewandelt wird, wobei vor der Umwandlung der Keto- gruppe in die sekundäre Alkoholgruppe die Gruppen Rio- und R20- durch Hydrolyse in OFI-Gruppen umgewandelt werden. in the compound of the formula thus obtained EMI0003.0005 the imino group is converted into the keto group by hydrolysis and the latter is converted into the secondary alcohol group by reduction, with the Rio- and R20- groups being converted into OFI groups by hydrolysis before the keto group is converted into the secondary alcohol group. UNTERANSPRUCH: Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Nitrobenzol als Lösungs mittel verwendet wird. SUBCLAIM: Method according to claim, characterized in that nitrobenzene is used as the solvent.
CH299251D 1949-04-13 1950-04-11 Process for the preparation of 1- (3'4'-Dioxy-phenyl) -2-tert-butylamino-ethanol. CH299251A (en)

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