CH301435A

CH301435A - Verfahren zur Herstellung von threo-B-p-Nitrophenyl-serinäthylester.

Info

Publication number: CH301435A
Authority: CH
Inventors: Company Parke Davis
Original assignee: Parke Davis & Co
Priority date: 1951-11-09
Filing date: 1951-07-31
Publication date: 1954-09-15

Description

Verfahren zur Herstellung von threo-ss-p-Nitrophenyl-serinäthylester. Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von threo-ss-p-Nitrophenyl-serin- estern der allgemeinen Formel
EMI0001.0006
in welcher R einen Alkyl- oder Aralkylrest bedeutet. Diese Verbindungen sind wertvolle Zwisehenprodukte für die Gewinnung von Chloramphenicol.

Vorliegendes Patent hat ein Verfahren zur Herstellung eines :dieser Serinester zum Ge genstand, nämlich des threo-ss-p-Nitrophenyl- szerinäthylesters. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Glykokolläthylester mit der doppeltmolaren Menge p-Nitrobenzal- dehyd kondensiert, wobei man ein Gemisch der stereoisomeren threo- und erythro-Formen des 2-p-Nitrophenyl-4-carbäthoxy-5-p-nitro- phenyl-oxazolidins erhält,

dass man aus diesem Isomerengemisch die erythro-Form abtrennt, das verbleibende threo-Isomere in saurem Milieu hydrolysiert und das so gebildete Salz des threo-ss-p-Nitrophenyl-serinäthylesters mit einem alkalischen Mittel umsetzt, um die freie Esterbase zu erhalten.

Der so gebildete threo-ss-p-Nitrophenyl- serinäthylester ist eine schon bekannte Sub stanz, welche als Racemat vorliegt und deren sämtliche optische Isomeren (D, L und DL) als Zwischenprodukte für die Gewinnung von Chloramphenicol dienen.

Der erfindungsgemässe Verfahren ist durch folgendes Formelschema veranschaulicht
EMI0002.0001
Die Kondensation des p-Nitrobenzaldehyds mit Glykokolläthylester wird vorzugsweise in einem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmit tel, wie Äthanol oder Methanol, ausgeführt, zweckmässig bei einer Temperatur von liöeli- stens 40 C.

Nach Beendigung der Reaktion lässt man, nach Abtrennung des in fester Form ausgeschiedenen DL-erytliro-2-p-Nitro- phenyl--l-carbäthoxy -5-p-nitropheny1-oxazoli- dins, auf das in der Mutterlauge verbliebene threo-Isoniere ein vorzugsweise wasserfreies, saures Lösungsmittel, wie Eisessig oder halo genwasserstoffhaltigen Alkohol, einwirken, z. B. indem man für kurze Zeit erwärmt. Das Reaktionsgemisch, welches nun ein Salz des threo-''-p-Nitrophenyl-serinäthylesters enthält, wird z.

B. durch vollständiges Eindampfen im Vakuum und Extraktion des Rückstandes mit Nasser aufgearbeitet, worauf die wässe rige Phase (Salz), gewöhnlich nach Entfär- bung und Filtration, mit einem alkalischen Mittel, z. B. Ammoniak, umgesetzt wird, wo bei der threo-ss-p-Nitrophenyl-serinäthylester in fester Form ausfällt und durch L?mkristal- lisieren in einem geeigneten Lösungsmittel wie Alkohol gereinigt werden kann.

Wenn man -ünscht, kann man < las so erhaltene Raeeniat, z. B. über das Bromeanipliersttlfosäui-e-@alz und fraktionierte Kristallisation desselben, in die optisch aktiven D- und L-Forinen aufspal- t en.

Das bei der Kondensation als Nebenprodukt. erhaltene DL-erythro-2-p-Nitrophen y1--l-carb- ätlioxy-5-p-nitrophenyl-oxazolidin kann eben- fatls sauer verseift und das;

-ebildete DL- ery thro-#)-p-Nitroplienyl -serinätliyl ester-.salz isoliert und durch Isomerisation in die tlireo- Verbindung umgelagert werden, so dass es für die Synthese des Endproduktes nicht verlo ren geht.

Das erfindun,sgeinässe Verfahren sei an Hand folgenden Beispiels näher erläutert <I>Beispiel:</I> 62 Gewichtsteile p-Nitrobenzaldehyd wer den in 800 Raumteilen Alkohol heiss gelöst, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 21,5 Gewichtsteilen Glykol@oll.-äthylester ver setzt.

Nach etwa 1 Stunde beginnt eine Kri- stallabseheidung. Nach weiteren 1:1 Stunden saugt man das DL-erythro-2-p-Nitrophenyl- 4-carbäthoxy-5-p-nitrophenyl-oxazolidin ab und wäscht es mit. kaltem Äther (Ausbeute = 20,5 (ewiehtsteile). Durch Einengen der Mut können noch weitere 16,5 Gewichts- leilc eryt.lrr-o-Oxazoliclin erhalten werden. Aus :1lkohol umgelöst, schmilzt es bei 152-154 C.

Die das threo-Isomere enthaltende Mutter- lauge wird im Vakuum der Wasserstrahl- punrpe bei 30--10 C vollständig eingedampft. Naeli Zugabe von 50 Raumteilen 30oloiger alkolioliseher Salzsäure erwärmt man 5 1Vlinu- teri auf dem Wasserbad, versetzt das Reak- lioris@,-eiriiselr dann,

eventuell naelr Eindamp- fen irn Vakuum, mit<B>100</B> Raumteilen Wasser und zieht. das Gemisch mit 10 Raumteilen Essigester aus. Die wässrige Phase wird nach Zugabe von Tierkohle filtriert, gekühlt und mit konzentriertem Ammoniak bis zur stark alkalischen Reaktion versetzt, worauf sich der unreine DL-threo-ss-p-Nitrophenyl-serinäthyl- ester allmählich abscheidet.

Durch Umlösen aus Alkohol erhält man den reinen Ester vom Schmelzpunkt 137-139 C.

Ausbeute: 7,$ Gewichtsteile.

Claims

PATENTAN SPRUCII Verfahren zur Herstellung von threo-ss-p- Nitroplrenyl-serinäthylester, dadurch gekenn zeichnet, dass man Glykolkolläthylester mit der doppeltmolaren Menge p-Nitrobenzaldehyd kondensiert, wobei man ein Gemisch der 5tereoisomeren threo- und erythro-Formen des 2-p-Nitrophenyl-4-carbäthoxy-5-p-nitrophenyl- oxazolidins erhält,

dass man aus diesem Iso- merengemisch die erythro-Form abtrennt, das verbleibende threo-Isomere in saurem Milieu hydrolysiert und das so gebildete Salz des threo - ss - p - Nitrophenyl -serinäthylesters mit. einem alkalischen Mittel umsetzt, um die freie rsterbase zu erhalten.

UNTERANSPRÜCHE: 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man die Konden sation in einem Hydroxylgruppen enthalten den Lösungsmittel bei einer Temperatur von höchstens 40 C vornimmt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse des threo-Oxazolidins mittels einer wasserfreien Säure durchgeführt wird. 3. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse des threo-Oxazolidins mittels einer Halogen- @vasserstoffsäure ausführt. 4.

Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 2 und 3, dadurch gekenn zeichnet, dass man zur Hydrolyse a.lkoholisehe Salzsäure verwendet. 5. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Hydrolyse Eisessig verwendet. 6. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man das Serinester- salz mit Ammoniak umsetzt.