DD209619A5

DD209619A5 - Verfahren zur herstellung von 2-(e)-phenylmethylen-cycloheptan-1-on-(e)-oxim

Info

Publication number: DD209619A5
Application number: DD83249465A
Authority: DD
Inventors: Zoltan Budai; Tibor Mezei; Laszlo Lay
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1982-04-01
Filing date: 1983-04-04
Publication date: 1984-05-16
Also published as: GB8308956D0; FR2524464A1; GB2117773A; IT1194184B; SE8301817L; HU185518B; JPS58208262A; DE3311895A1; FI831087L; ES8405366A1; YU77683A; GB2117773B; CA1210027A; IL68079A; DK148783A; DK148783D0; ATA116983A; BE896279A; CH656121B; SE8301817D0

Abstract

DIE ERFINDUNG BETRIFFT EIN VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 2-(E)-PHENYLMETHYLEN-CYCLOHEPTAN-I-ON-(E)-OXIM DER FORMEL (I) IN VON ANDEREN ISOMEREN FREIEM ZUSTAND DURCH UMSETZUNG VON 2-(E)-PHENYLMETHYLEN-CYCLOHEPTAN-I-ON DER FORMEL (II) MIT AUS EINEM HYDROXYLAMINSALZ IN GEGENWART EINER BASE "IN SITU" GEBILDETEM HYDROXYLAMIN, DAS DADURCH GEKENNZEICHNET IST, DASS MAN DIE UMSETZUNG IN EINEM WAESSRIGEN UND/ODER MIT WASSER UNBEGRENZT VERMISCHBAREN NIEDEREN ALIPHATISCHEN ALKOHOLISCHEN MEDIUM DURCHFUEHRT UND NACH ABLAUF DER REAKTION DEN ALKOHOLGEHALT DES MEDIUMS AUF 40 BIS 60 % EINSTELLT UND DAS 2-(E)-PHENYLMETHYLEN-CYCLOHEPTAN-I-ON-(E)-OXIN IN AN SICH BEKANNTER WEISE ISOLIERT. DER VORTEIL DES VERFAHRENS LIEGT DARIN, DASS DIE GEWUENSCHTE VERBINDUNG DER FORMEL I IN ISOMERFREIEM ZUSTAND UND MIT SEHR GUTER AUSBEUTE HERSTELLBAR IST. DIE VERBINDUNG DER FORMEL I IST EIN BEKANNTES UNDWERTVOLLES PHARMAZEUTISCHES ZWISCHENPRODUKT.

Description

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5 б

Verfaiircn zur Herstellung von 2-(E)-Phenylmetiiylen-cycioheptan-l-on-( d )-oxim

/Anwendungsgebiet der Erfindung:

Uie Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-(c)-Phenylmethylen-cycloheptan-l-on-(E)-oxifn in isomorfreicm Zustand.

Эхе Vorbindung der Г-'ormel I ist ein bekanntes pharmazeutisches Zwischenprodukt, welches u.a. zur Herstellung der zn der UtD-PS 169 289 beschriebenen Verbindungen verwendet werden kann.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Zur Herstellung von Verbindungen der Fornel (I) ist bisher kein Verfahren offenbart.

.-s ist bekannt, daß Ketone mit aus einem Hydroxylaminsalz in jui/vesenlieit einer Base "in situ" gebildeten Hydroxylamin reagieren und die entsprechenden Oxime bilden. Unter ilerücicsichticjung der strukturellen eigenschaften des als .-.usgangsstof Г eingesetzten Ketons entstehen bei der Umsetzung zwei Isomere. Zur Unterscheidung dieser Icjuere werden in einfacheren fallen die i3ezeichnun<jen "Jyn" und

-Z-

' ^f 5 f.

"Anti" bzvi. bei lio.rifj. izior ton Verbindungen die Bezeichmingen "Z" und "d" verwendet.

us iot bekannt, daß die verschiedenen Isomere unterschiedliche biologische Wirkungen ausüben. Jie Herstellung von reinen Isoi.ieren ist in verschiedenen Fällen de halb sehr wichtig, und diesasZiel kann nur unter /uiwandung von xsoi.ierfreiefi Zwischenprodukten erroxcht wurden

l.xol dor ui'

cor verlierenden Erfindung ist die Schaffung eines zur Hersteilung des 2-(EJ-Phenylmethylen-cycioheptan-l-on-(^)-oxiniü in von anderen Isomeren freiem Zustand geeigneten Verfahrens·

des lieseno der drfindun<j:

Ls wurde gefunden, aaß man, sofern .лап das 2-(c )-f'iienyliiothylen-cycloheptan-1-on der Formel (II) in «.-asser und/ oder einem uit './asser unbegrenzt vermischbaren niederen aliphatischen Alkohol als Medium mit aus einen Hydroxyljüiinsalz in Gegenwart einer 3ase "in situ" gebildeten Hydroxylamxn umsetzt und danach den Alkoholgehalt des .Ieuktionsi.iedxums auf Ли bis 60 ^, vorzugsn/eise 5ü '_ίύ, einstelle , aus dem ;?eautionsgemisch praktisch ausschlxeßlich das gewünschte (J. ,il)-lsomer abgetrennt worden kann. Oas i rodukt enthält höchstens 5 ,0 der anderen Isoliere, dxe gewünschtenfalls durch an sich bekannte iieinigungsverfahren entfernt werden können.

uie als Ausgangsstoff vorwendete Verbindung der Formel (II) iot bekannt und kann nach in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt werden (z.B. Gazz. Chim. Ital. 91, 326-4Ü/1961/). Die Hydroxylaminsalze (z.D. Chlorid

:i 4 6 5 S

odor Sulfat) sind !. .i.Jclsjoliciio i-rodukte.

öle Umsetzung dos 2-('£ J-Phenylmethylen-cycluheptan-lons nie dem aus einen Hydroxylaminsalz, vorzugsweise aus dem Sulfat oder Mydrochlorid, "in situ" gebildeten Hydroxylamin wird in einem wäßrigen und/oder waßrigenalkohoiischen Medium durchgeführt. Zu diesem Zweck können yeradkettige oder verzweigte, ..lit Wasser unbegrenzt vorn ischbare Alkohole, z.8. Methanol, Athanul, n-Propanol oder Isopropanol, eingesetzt werden, ліэ ^eaktionsuediuu kann mit Vorteil ein Gemisch aus Alkohol und .Vasser, insbesondere em (50 bis 98) : (2 : 50) Alkohol-.j'asscr-Gümisch (Gew. Teile) verwendet werden. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Alkoholkonzentration durch Zugaoe von Wasser (Eis) oder Alkohol auf 40 bis 60 [Oi vorzugsweise 50 ,j, eingestellt.

Die Reaktion erfolgt in Gegenwart einer 3ase. Als Base können organische Basen (Pyridin oder Pyridinbasen, wie Mischungen von 2-, Z- und 4-Pikolin bzw. Lutidin) oder anorganische Basen, z.3. Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallcarbonate oder Alkalimetallbicarbonate, verwendet werden.

Jie ieaktionstemperatür beeinflußt die Ausbeute nicht wesentlich und kann innerhalb breiter Grenzen variiert werden. Man kann vorteilhaft zwischen 20 C und 90 C, insbesondere bei 75 bis 85 C arbeiten.

Jie stcreochemische ^einheit des so erhaltenen 2-(E)-Phenylmethylen-cycloheptan-l-on-(^)-oxims hängt von der stereochemischen Reinheit des eingesetzten 2-(l£)-Phenylmethylen-cycloheptar-1-ons ab. Verwendet man als >usgangsstoftmit einer größeren Menge des 2-(Z)-Iso..iers verunreinigtes 2-(Ii }-P heny line t hy Ic η-eye lohe pt an-1-on ,

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wird die Zahl der möglichen Isomerverunreinigungen verdoppelt, und die Verunreinigung des erhaltenen Produktes kann die zulässige Grenze überschreiten.

Sofern ein besonders reines Produkt gewünscht wird, kann das bei der Reaktion erhaltene Rohprodukt nach an sich bekannten Methoden (z.B. Säulenchromatographie, Destillation, Zonenschmelzen, Kristallisierung aus Petroläther oder Äthanol) gereinigt werden.

Ausführungsbeispiele:

Weitere Einzelheiten des erfindungsgemäßen Verfahrens sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.

Beispiel 1

20 g (0,1 MoI)- 2-(E)-Phenylmethylen-cycloheptan-l-on und 7,65 g (0Д1 Mol) Hydroxylarainhydrochlorid werden in 100 ml 96 %-igem Äthanol gelöst, woraufhin dem Gemisch 5,94 g (0,056 Mol) Natriumcarbonat unter Rühren zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird zum Sieden erhitzt und bis zur Beendigung des Kohlendioxydentwicklung bei dieser Temperatur gehalten. Dem Reaktionsgemisch werden sodann 98 g zerbrochenes Eis zugefügt. Das ausgeschiedene kristalline Produkt wird durch Filtrieren isoliert. Es werden 19,8 g des 2-(E)-Phenylmethylencycloheptan-l-on-l-(E)-oxims erhalten. Ausbeute 92 %. Die weißen Kristalle schmelzen bei 67⁰C. Analyse auf die Formel: C₁₄H₁₇NO (215,29) berechnet: C 78.1 %, H 7,96 %, N 6,5 %, gefunden: C 78,0 %, H 8,0 %, N 6,5 %, NMR /CDCl₃/: 6,95 ppm

6,55 ppm

2,5 ppm

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U.V.: A

: 258 nm;

E¹ * /258/ = 740,23

cm

Beispiel 2

Einer Lösung von 20 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylencycloheptan-1-on in 100 ml Methanol werden zuerst 7,64 g (0,11 Mol) Hydroxylaminhydroxhlorid und danach 8,7 g (0,11 Mol) Pyridin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 100 g zerbrochenem Eis scheiden sich weiße Kristalle aus. Es werden 16,55 g des 2-(E)-Phenylmethylen-cycloheptan-l-on(E)-oxims erhalten, Ausbeute 76,97 %_t F.: 66-67⁰C.

Die Analysenangaben sind mit denen des nach Beispiel 1 hergestellten Produktes identisch.

Beispiel 3

20 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-cycloheptan-l-on, 7m64 g (0,11 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 5,83 g (0,055 Mol) Natriumcarbonat werden in einem 1:1 Gemisch von Äthanol und Wasser (200 ml) beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter intensivem Rühren auf 5 bis 10⁰C abgekühlt. Das ausgeschiedene kristalline 2-(E)-Phenylmethylen-cycloheptan-l-on-(E)-oxim wird aus dem Gemisch durch Filtrieren isoliert

Ausbeute: 17,65 g, 82 %, F.: 66 bis 67°C.

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 20 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylencyclofeheptan-1-on, 100 ml Wasser, 8,7 g (0,11 Mol) Pyridin und 7,64 g (0,11 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid wir.d bei

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80 C einige Stunden lang intensiv gerührt, woraufhin dem Reaktionsgemisch 100 ml Äthanol zugefügt werden. Das Gemisch wird bis zum Beginn der Einsetzung der Kristallisierung unter langsmaer Kühlung gerührt. Es werden 15,7 g des 2-(E)-Phenylmethylen-cycloheptan-l-on-(E)-oxims erhalten.

Ausbeute 72,92 %. Die weißen Kristalle schmelzen bei 66 bis 67°C.

Beispiel 5

20 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-cycloheptan-l-on und 21,49 g (0,11 Mol) Hydroxylaminsulfat werden zu einem Gemisch aus 95 ml Propanol und 5 ml Wasser gegeben, woraufhin unter Rühren 10,94 g (0,056 Mol) Kaliumcarbonat zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Beendigung der Reaktion einige Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 50⁰C abgekühlt· Nach Zug be von 100 g zerbrochenem Eis werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und getrocknet* Es werden 13,48 g weiße Kristalle mit einem Gehalt an 2-(E)-Phenylmethylen-cycloheptan-l-on-(E)-oxim von mindestens 95 % erhalten

Ausbeute 87,5 %, F.: 67⁰C.

Beispiel 6

Ein Gemisch aus 20 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-cyclo· heptan-1-on und 7,65 g (0,11 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 100 ml Äthanol wird unter intensivem Rühren zum Sieden erhitzt, woraufhin dem Reaktionsgemisch eine Lösung von 6,17 g (0,11 Mol) Kaliumhydroxyd in 100 ml Wasser zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird noch eine halbe Stunde lang stehengelassen, woraufhin das 2-(E)-Phenylmethylen-cycloheptan-l-on-(E)-oxim langsam kristallisiert. Ausbeute: 20,3 g, 94,3 %. F.: 67⁰C.

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Beispiel 7

Ein Gemisch aus 20 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylencycloheptan-1-on, 7,65 g )0,ll Mol) Hydroxylaminhydrochlorid, 90 ml Äthanol, 10 ml Wasser und 9,24 g (O₁Il Mol) Natriumbicarbonat wird 3 Stunden lang unter Rühren bis zum Sieden erhitzt, woraufhin dem Reaktionsgemisch 80 g fein zerbrochenes Eis zugegeben werden. Die ausgeschiedenen weißen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es werden 20,2 g des 2-(E)-Phenylraethylen-cycloheptan-l-om-(E)-oxims in Form von weißen Kristallen erhalten

Ausbeute: 93,8 %. F.: 67⁰C.

Analyse auf die Formel: ^ci4^Hi7^N0 (215,29):

berechnet: C % 78,1, H % 7,96, N % 6,5 , gefunden: C % 78,23, H % 7,72, N % 6,53.

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Claims

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Erfindungsanspruch ;

1. Verfahren zur Herstellung von 2-(E)-Phenylmethylencycloheptan-l-on-(£)-oxim der Formel (I), in von anderen Isomeren freiem Zustand durch Umsetzung von 2-(5)-Phenylmethylen-cycloheptan-1-on der Formel (II) mit aus einem Hydroxylaminsalz in Gegenwart einer Base "in situ" gebildetem Hydroxylamin, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in einem wäßrigen und/oder mit Wasser unbegrenzt vermischbaren niederen aliphatischen alkoholischen Medium durchführt, und nach Ablauf der Reaktion den Alkoholgehalt des Mediums auf 40 bis 60 % einstellt und das 2-(E)-Phenylmethylen-cycloheptan-l-on-(E)-oxim in an sich bekannter Weise isoliert.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in einem 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden, geradkettigen oder verzweigten Alkohol, vorzugsweise Äthanol durchführt·
3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in einem Gemisch von Alkohol und Wasser durchführt.
4. Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß man als Reaktionsmedium ein 50 bis 98 : 2 bis 50 (Gew. Teile) Gemisch von Alkohol und Wasser verwendet.
5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß man nach Beendigung der Reaktion den Alkoholgehalt des Mediums durch Zugabe von Wasser oder Eis oder einem mit Wasser unbegrenzt vermischbaren aliphatischen Alkohol auf 40 bis 60 %, zweckmäßig 50 %, einstellt.

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6. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von 20 bis 90°C, vorzugsweise 75 bis 35°C, durchführt.

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