Procédé de préparation d'un dérivé nitré d'un aminodiol aromatique. La. présente invention concerne la prépa ration de certains dérivés nitrés d'aminodiols aromatiques. On a trouvé que des aminodiols nitrés ayant la formule générale suivante:
EMI0001.0005
où Ri et R. sont. identiques ou différents et représentent. de l'hydrogène, un atome d'halo gène, des radicaux alcoyle inférieurs ou des radicaux alcoanr inférieurs, sont des substances importantes comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres substances orga niques possédant des propriétés antibiotiques.
On sait que les composés représentés par la formule précédente ainsi que leurs produits de départ et les produits intermédiaires pour leur synthèse peuvent exister sous forme d'iso mères de structure (formes diastéréo-isomé- riques) et sous forme d'isomères optiques. Par isomères de structure , on entend les dérivés cis et. trans, c'est-à-dire les dérivés qui se dis tinguent par la position stérique, relativement à un même plan, des groupes polaires fixés sur les deux atomes de carbone asymétriques.
Pour différencier ces deux différentes formes diastéréo-isomériques, on dénommera par la suite réguliers (rég.) les composés cis , et pseudo (y) les composés trans . Les composés cis ou rég. peuvent.
aussi être dési gnés par le préfixe érythro ou allo, et les com posés trans ou pseudo par le préfixe thréo. Les composés ayant la configuration cis (ou rég.) sont ceux dont les deux groupes les plus fortement polaires sont du même côté du plan dans lequel se trouvent les deux atomes de carbone asymétriques ou dont, dans le cas de composés intermédiaires oxazoline, le groupe -CH#>OH (ou un groupe équivalent)
et le groupe phényle sont disposés du même côté du plan du noyau oxazoline. Réciproquement, les composés trans ou pseudo sont ceux dont les deux groupes mentionnés ci-dessus sont. de part et d'autre du plan des atomes de carbone asymétriques ou du plan du noyau oxazoline.
Chacune des deux formes régulière et pseudo peut exister elle-même sous trois formes optiques: la forme racémique (dl) et deux isomères optiquement actifs: un isomère dextrogyre (d) et un isomère lévogyre (1).
Par suite de la difficulté qu'il y a à représenter ces différences de configuration par des formules graphiques, on convient d'utiliser les formules développées ordinaires, une notation placée au-dessous ou à côté de la formule désignant la structure particulière et la configuration optique du composé.
Le présente brevet a pour objet. un pro cédé de préparation de l'i-ui de ces dérivés nitrés d'aminodiols aromatiques, c'est-à-dire du V-1-p-nitrophényl-2-amino-propanediol-1,3, de formule:
EMI0002.0002
Ce composé est une substance connue, déjà décrite dans la littérature, et constitue, sous ses trois formes optiques, un produit intermé diaire important pour la fabrication d'autres composés organiques possédant une activité antibiotique, tels que le chloramphénicol. Le procédé du présent brevet est caracté risé en ce qu'on fait réagir un ester de l'acide ap - f8 - phényl-fl-hydroxy-a-amino - propionique avec un imido-alcoyl-éther de formule:
EMI0002.0011
où R représente un radical hydrocarbure, pour obtenir une y-5-phényl-4-carboalcoxy-d2- oxazoline de formule
EMI0002.0014
en ce qu'on réduit le groupe ester de ladite oxazoline pour former la y-5-phényl-4-hydroxy- méthyl-d2-oxazoline correspondante, en ce qu'on soumet ce composé à une acylation de son groupe hydroxyle pour obtenir le composé eor- respondant acylé, en ce qu'on traite ce dernier avec un agent.
de nitration pour introduire un groupe nitro dans la pôsition para du groupe phényle se trouvant en position 5, et en ce qu'on soumet l'oxazoline nitrée ainsi obtenue à une hydrolyse totale, de façon à obtenir le V1-1-p-nitrophényl-2-amino-propane- diol-1,3. Ce composé est une substance connue ayant un point de fusion de 140,15 C (forme racémique).
Dans l'imido-alcoyl-éther de départ, R est un radical hydrocarbure, de préférence le ra dical phényle (benzimido-alcoyl-éther) ou le radical méthyle (acétimido-alcopl-éther).
Les différentes étapes du procédé selon l'invention sont illustrées par le diagramme suivant:
EMI0003.0001
H <SEP> NH2 <SEP> <B>0</B> <SEP> //NH
<tb> CH-CH-C-0-Alcoyle <SEP> -I- <SEP> R-C\ <SEP> forme
<tb> 0-Alcoyle
<tb> A
<tb> w
<tb> R
<tb> 0 <SEP> N <SEP> 0
<tb> <B>\-/-</B>'H <SEP> -CH-C-0-Alcoyle <SEP> forme
<tb> B <SEP> ( <SEP> réduction <SEP> [H]
<tb> R
<tb> /C\
<tb> 0 <SEP> N
<tb> <B> < # <SEP> 1 <SEP> 1</B>
<tb> CH-CH-CH20H <SEP> forme <SEP> y@
<tb> C <SEP> acylation
<tb> w
<tb> R
<tb> /C\
<tb> 0 <SEP> N
<tb> \_/-CH--CH-CH20-Acyle <SEP> forme
<tb> D <SEP> nitration
<tb> w
<tb> R <SEP> forme
<tb> si <SEP> R <SEP> est <SEP> un <SEP> groupe
<tb> phényle,
<SEP> un <SEP> second
<tb> 0 <SEP> N <SEP> groupe <SEP> nitro <SEP> se <SEP> fixe
<tb> en <SEP> position <SEP> méta <SEP> du
<tb> <B>02N-'/</B> <SEP> -CH-CH-Cl-120-Acyle <SEP> groupe <SEP> phényle <SEP> (R).
<tb> hydrolyse <SEP> totale
<tb> OH <SEP> NH2
<tb> 02N- <SEP> /@,"/-CH-CH-CH20H
<tb> forme <SEP> ip Pour effectuer la première étape (A), on utilise de préférence comme imido-alcoyl-éther soit un benzimido-alcoyl-éther, soit un acét- imido-alcoyl-éther, et on opère de préférence à une température au-dessous de 50 , avanta geusement entre 20 et 35 C.
Etant donné que les bases libres des imido- éthers sont souvent assez instables, il est pré férable d'utiliser le composé imido-éther sous forme d'un de ses sels d'un acide minéral, la base étant libérée en présence d'un réactif alcalin. L'ester y-hydroxy-aminopropionique (ester - de la y - phényl - sérine) peut être employé sous forme de base libre ou sous forme d'un sel.
Quand on utilise un sel, on ajoute au mélange réactionnel un équivalent d'une substance basique telle que l'ammonia que aqueuse, le bicarbonate ou l'hydroxyde de sodium pour libérer in situ l'ester y-hydroxy- aminopropionique sous forme de base. On peut utiliser comme milieu réactionnel une grande variété de solvants tels que l'eau, les alcools aliphatiques inférieurs soit aqueux, soit anhydres, le chloroforme, l'éther, etc.
La réduction de la y-4-carboalcoxy-d2- oxazoline en y-4-hydroxyméthy l-d2-oxazoline correspondante (étape B) peut être effectuée soit catalytiquement à l'aide d'hydrogène ga zeux en présence d'un catalyseur métallique d'hydrogénation, soit au moyen de l'hydrure de lithium et d'aluminium (LiAIH4).
Cette dernière méthode de réduction est exécutée dans un solvant organique pratique ment anhydre et exempt de groupes hydroxyle, tel que l'éther, le benzène, le dioxane, le toluène, le tétrachlorure de carbone ou le tétrahydrofurane. Après l'achèvement de la réaction, on décompose l'hydrure d'aluminium et de lithium en excès, par adjonction d'eau et on isole la V-4-hy droxyméthyl-d2-oxazoline du mélange réactionnel. La quantité du LiAIH4 employée pour la réduction peut va rier dans des limites assez larges. Il est. toute fois, préférable d'employer une quantité légè rement plus grande que la quantité théorique ment nécessaire.
La transformation de la yi-4-hydrox-#-mé- thyl-42-oxazoline en yi-4-acyloxy méthyl-42- oxazoline (étape C) peut être effectuée en traitant la yp-4-hydroxyméthyl-42-oxazoline à l'aide d'un halogénure ou d'un anhydride d'un acide carboxylique. De préférence, on effectue cette réaction dans des conditions pratique ment anhydres en utilisant un excès d'agent. d'acylation et un catalyseur basique tel que la pyridine, la. triméthylamine, la diméthyl- aniline, la N-éthylpipéridine ou une amine tertiaire analogue.
L'acylation peut aussi se faire dans un milieu réactionnel aqueux en employant Lin catalyseur basique tel qu'un hydroxyde ou un carbonate d'un métal alcalin, ou un des catalyseurs organiques basiques susmentionnés.
La nitration du noyau phénylique en posi tion 5 de la y-4-acyloxyméthyl-42-oxazoline (étape D) se fait de préférence en traitant ce composé avec de l'acide nitrique à 100 /o ou avec de l'acide nitrique fumant. ou avec un mélange d'acide nitrique concentré et d'acide sulfurique concentré. On maintient la température pendant la réaction au-dessous de 25 C et de préférence entre -10 et + 10 C. On préfère utiliser de l'acide nitrique à 1000/0 ou de l'acide nitrique fumant, étant donné qu'on obtient avec ces agents des rendements plus élevés en oxazoline nitrée que par l'utili sation d'un mélange d'acide nitrique et d'acide sulfurique.
Lorsqu'on soumet à la nitration de l'étape D une 2-méthyl-4-acyloxyméthyl-5-phényl-42- oxazoline (dans laquelle R est un groupe mé thyle), un seul groupe nitro se fixe à la molé cule, dans la position para. du groupe phényle en position 5.
Par contre, lorsqu'on soumet à la nitration -une 2,5-diphényl-4-acyloxyméthyl- 42-oxazoline (dans laquelle R est un groupe phényle), deux groupes nitro se fixent, à la molécule: l'un dans la position para du groupe phényle en position 5, et l'autre dans la posi tion méta du groupe phénvle en position 2; on obtient. dans ce cas comme produit. de ni tration une yr2-m-nitrophény 1-4-acy loxt-méthyl- 5-p-nitr ophényl-42-oxazoline.
L'hydrolyse totale (étape E) du produit de nitration en le y-1-p-nitrophényl-2-amino- propanediol-1,3 est. effectuée à l'aide d'un agent hydrolysant puissant, de préférence par chauffage à reflux du composé oxazoline nitré avec de l'acide minéral, par exemple de l'acide chlorhydrique 6 N. Si R est un groupe alcoyle, tel que méthyle, on fait. durer le chauffage à reflux pendant 10 à 30 minutes. Si R. est. un groupe nitrophényle, la durée de chauffage est d'ordinaire 12 à 24 heures jusqu'à ce que l'hydrolyse soit. complète.
Ensuite, on neutralise le mélange réaction nel avec une substance basique, de préférence avec une solution diluée d'un hydroxyde d'un métal alcalin et on recueille la base libre ainsi précipitée, c'est-à-dire le W-I-p-nitrophényl-2- amino=propanediol-1,3, et on purifie ce pro duit final par recristallisation dans de l'éthanol.
Le procédé selon l'invention est décrit plus en détail dans les exemples suivants: Exemple <I>1:</I> 10,5 g de y-phényl-sérinate d'éthyle (ester éthylique de l'acide yp-a-amino-p-hydroxy-p- phényl-propionique) et 9,3 g de chlorhydrate du benzimidoéthyléther sont, agités dans 50 cms de chloroforme sec pendant. une demi- heure, à 25 C. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec 4 volumes d'eau et on extrait l'huile qui se précipite avec deux portions d'éther.
On sèche l'extrait. sur du sulfate de magnésium, on décante et on évapore. L'huile résiduelle cristallise au repos et est purifiée par recristallisation dans du méthanol; le pro duit ainsi purifié fond à 83-84 C, et est, la < 11-y,- 2,5-diphényl-4-carbéthoxy - 42 - oxazoline.
On dissout 2,95 g de cette substance dans 100 em3 d'éther sec et on ajoute cette solu tion au cours d'une période d'environ 3 heures à une solution de 0,2 g de LiAIH4 dans 250 em3 d'éther sec. Ensuite, on brasse le mélange réactionnel pendant une heure et on le décompose par adjonction prudente de 50 em3 d'eau. On évapore le mélange réac tionnel à siccité et on extrait le résidu soi- 0;neusement à l'aide d'éthanol froid absolu.
Après évaporation de l'extrait alcoolique, on obtient un corps solide blanc qui fond après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle à 1.56 C. Le produit ainsi obtenu est la (dl)-y- 2,5-diphényl-4-hydroxyméthy l-A2-oxazoline.
On laisse au repos pendant. une nuit, à la température ambiante, un mélange composé de 5 g de cette substance, de 35 em3 de pyridine sèche et de 8 ems d'anhydride acéti que. On traite ensuite le mélange réactionnel avec de l'eau froide et on brasse l'huile qui se sépare jusqu'à ce qu'elle cristallise. Le pro duit cristallisé ainsi obtenu est la (dl)-y-2,5- diphényl-4-acétoxynnéthyl-J2-oxazoline.
Le produit brut peut être purifié si on le désire, par recristallisation dans un mélange d'eau et de méthanol.
On ajoute sous agitation 7,5 g de ladite acétoxyméthyl-oxazoline en petites portions à 35 cm3 d'acide nitrique à 100 % en mainte- nant la température en dessous de 10 C. Après que toute l'oxazoline a été ajoutée, on brasse le mélange réactionnel pendant une demi-heure et on le verse sur de la glace.
La (dl) -y-2-m-nitrophényl-4-acétoxyméthyl-5-p- nitrophényl-42-oxazoline insoluble et brute ainsi obtenue est recueillie et ensuite purifiée par recristallisation dans de l'éthanol.
On chauffe à reflux, pendant 16 heures, 5 g de ladite substance avec 50 cms d'acide chlorhydrique 61\T. On laisse refroidir le mé lange réactionnel, on élimine l'acide nitro- benzoïque formé par filtration, et on rend alcalin le filtrat à l'aide d'une solution d'hydroxyde d'ammonium. On recueille le dl V-1-p-nitrophényl-2-amino-propanediol-1,3 qui s'est séparé et on le purifie par recristallisa- tion dans de l'alcool; point de fusion: 140 5 C.
<I>Exemple 2:</I> 20,9 g de dl-y-phénylsérinate d'éthyle (ester éthylique de l'acide y-a-amino-p- hydroxy-p-phényl-propionique) et<B>11,3</B> g de chlorhydrate d'acétimido-éthyl-éther sont agi tés dans 50 cms de chloroforme sec pendant. une demi-heure à 25 C. On filtre le mélange réactionnel pour éliminer le chlorure d'ammo nium insoluble et on distille le chloroforme du filtrat dans le vide.
L'huile résiduelle ainsi obtenue est. la dl-y-2-méthyl-5-phényl-4-carb- éthoxy-d2-oxazoline. On dissout 11,7 g de cette substance dans 500 em3 d'éther sec et on ajoute cette solution à une solution de 1 g de LiAIH4 dans 1250 ema d'éther sec pendant une période de 3 heures environ. On agite le mélange réactionnel pen dant environ 1 heure, puis on décompose l'excès du LiAIH4 par l'addition soigneuse de 100 cm3 d'eau froide.
On évapore le mélange réaction- ne à siccité dans le vide et on extrait le résidu complètement avec de l'éthanol absolu froid. L'évaporation de l'alcool donne la dl-y-2-mé- thyl- 5 - phényl - 4-hydroxyméthyl-42-oxazoline recherchée qui fond, après recristallisation, dans de l'acétate d'éthyle, à 114 C.
Au lien d'évaporer à siccité le mélange réactionnel, comme décrit ci-dessus, on peut distiller l'éther dans le vide et extraire l'hydroxyméthyl-oxa- zoline recherchée du résidu aqueux à l'aide d'acétate d'éthyle.
On laisse au repos pendant une nuit à la température ambiante un mélange composé de 15 g de cette dl - q) - \? - méthy 1- 5 - phényl - 4 hydroxyméthyl-d2-oxazoline, de 120 cm?> de pyridine sèche et de 20 em3 d'anhydride acé tique. On traite le mélange réactionnel avec de l'eau froide et on reprend l'huile se sépa rant dans de l'acétate d'éthyle. On sèche la solution d'acétate d'éthyle, on distille ce der nier et on purifie le produit cristallin résiduel par reeristallisation dans un mélange métha- nol-eau; point de fusion: 160 C.
Le produit ainsi obtenu est la dl-y-2-méthyl-5-phényl-4- acétoxyméthyl-42-oxazoline.
On ajoute sous agitation 12 g de ladite acétoxyméthyl-oxazoline en petites portions à 50 em3 d'acide nitrique à 100 % en mainte- nant la température en dessous de 10 C, et de préférence entre 0 et 5 C. Après que toute l'oxazoline a été ajoutée, on brasse le mélange réactionnel pendant une demi-heure et on le verse ensuite sur de la glace.
La dl-y-2-méthyl- 5-p-nitrophényl-4-acétoxyméthyl-42 - oxazoline brute et insoluble ainsi obtenue est recueillie et ensuite purifiée par recristallisation dans de l'éthanol ou dans de l'acétate d'éthyle.
On chauffe au bain-marie et pendant. une demi-heure 4,5 g de ladite oxazoline nitrée avec 25 ems d'acide chlorhydrique 5N. On laisse refroidir le mélange réactionnel, on le rend ensuite alcalin à l'aide d'une solution à 20 % de NaOH et on recueille la base libre ainsi précipitée qui est le dl-xq,-1-p-nitrophényl- 2-amino-propanediol-1.,
3. Après recristallisa- tion dans de l'éthanol., ce composé fond à 140,15 C.
Process for preparing a nitro derivative of an aromatic aminodiol. The present invention relates to the preparation of certain nitro derivatives of aromatic aminodiols. It has been found that nitrated aminodiols having the following general formula:
EMI0001.0005
where Ri and R. are. identical or different and represent. hydrogen, a halogen atom, lower alkyl radicals or lower alcohol radicals are important substances as intermediates for the preparation of other organic substances possessing antibiotic properties.
It is known that the compounds represented by the preceding formula as well as their starting products and the intermediates for their synthesis can exist in the form of structural isomers (diastereoisomeric forms) and in the form of optical isomers. By structural isomers is meant the cis and derivatives. trans, that is to say the derivatives which are distinguished by the steric position, relative to the same plane, of the polar groups attached to the two asymmetric carbon atoms.
In order to differentiate these two different diastereoisomeric forms, the cis compounds will be called regular (reg.) And pseudo (y) the trans compounds. The cis or reg. can.
also be designated by the prefix erythro or allo, and the compounds trans or pseudo by the prefix threo. Compounds having the cis (or reg.) Configuration are those in which the two most strongly polar groups are on the same side of the plane in which the two asymmetric carbon atoms are found or of which, in the case of oxazoline intermediates, the group -CH #> OH (or an equivalent group)
and the phenyl group are disposed on the same side of the plane of the oxazoline ring. Conversely, the trans or pseudo compounds are those of which the two groups mentioned above are. on either side of the plane of asymmetric carbon atoms or of the plane of the oxazoline ring.
Each of the two regular and pseudo forms can exist on their own in three optical forms: the racemic form (dl) and two optically active isomers: a dextrorotatory isomer (d) and a levorotatory isomer (1).
Because of the difficulty in representing these differences in configuration by graphical formulas, it is convenient to use the ordinary structural formulas, a notation placed below or beside the formula designating the particular structure and the configuration. optics of the compound.
The object of the present patent is. a process for preparing the i-ui of these nitro derivatives of aromatic aminodiols, that is to say V-1-p-nitrophenyl-2-amino-propanediol-1,3, of formula:
EMI0002.0002
This compound is a known substance, already described in the literature, and constitutes, in its three optical forms, an important intermediate product for the manufacture of other organic compounds having antibiotic activity, such as chloramphenicol. The process of the present patent is characterized in that an ester of ap - f8 - phenyl-fl-hydroxy-α-amino - propionic acid is reacted with an imido-alkyl-ether of the formula:
EMI0002.0011
where R represents a hydrocarbon radical, to obtain a y-5-phenyl-4-carboalkoxy-d2-oxazoline of formula
EMI0002.0014
in that the ester group of said oxazoline is reduced to form the corresponding y-5-phenyl-4-hydroxy-methyl-d2-oxazoline, in that this compound is subjected to acylation of its hydroxyl group to obtain the corresponding acylated compound, in that the latter is treated with an agent.
nitration to introduce a nitro group in the para position of the phenyl group located in position 5, and in that the nitrated oxazoline thus obtained is subjected to total hydrolysis, so as to obtain V1-1-p-nitrophenyl -2-amino-propanediol-1,3. This compound is a known substance with a melting point of 140.15 C (racemic form).
In the starting imido-alkyl-ether, R is a hydrocarbon radical, preferably the phenyl radical (benzimido-alkyl-ether) or the methyl radical (acetimido-alkopl-ether).
The different steps of the process according to the invention are illustrated by the following diagram:
EMI0003.0001
H <SEP> NH2 <SEP> <B> 0 </B> <SEP> // NH
<tb> CH-CH-C-0-Alkoyl <SEP> -I- <SEP> R-C \ <SEP> form
<tb> 0-Alkyl
<tb> A
<tb> w
<tb> R
<tb> 0 <SEP> N <SEP> 0
<tb> <B> \ - / - </B> 'H <SEP> -CH-C-0-Alkyl <SEP> form
<tb> B <SEP> (<SEP> reduction <SEP> [H]
<tb> R
<tb> / C \
<tb> 0 <SEP> N
<tb> <B> <# <SEP> 1 <SEP> 1 </B>
<tb> CH-CH-CH20H <SEP> form <SEP> y @
<tb> C <SEP> acylation
<tb> w
<tb> R
<tb> / C \
<tb> 0 <SEP> N
<tb> \ _ / - CH - CH-CH20-Acyl <SEP> form
<tb> D <SEP> nitration
<tb> w
<tb> R <SEP> shape
<tb> if <SEP> R <SEP> is <SEP> a <SEP> group
<tb> phenyl,
<SEP> a second <SEP>
<tb> 0 <SEP> N <SEP> group <SEP> nitro <SEP> fixed <SEP>
<tb> in <SEP> position <SEP> meta <SEP> of the
<tb> <B> 02N - '/ </B> <SEP> -CH-CH-Cl-120-Acyl <SEP> <SEP> phenyl <SEP> group (R).
<tb> total <SEP> hydrolysis
<tb> OH <SEP> NH2
<tb> 02N- <SEP> / @, "/ - CH-CH-CH20H
<tb> form <SEP> ip To carry out the first step (A), one preferably uses as imido-alkyl-ether either a benzimido-alkyl-ether, or an acet-imido-alkyl-ether, and one preferably operates at a temperature below 50, preferably between 20 and 35 C.
Since the free bases of imido-ethers are often quite unstable, it is preferable to use the imido-ether compound in the form of one of its salts of a mineral acid, the base being liberated in the presence of a alkaline reagent. The y-hydroxy-aminopropionic ester (ester - of y - phenyl - serine) can be used as the free base or as a salt.
When a salt is used, one equivalent of a basic substance such as aqueous ammonia, bicarbonate or sodium hydroxide is added to the reaction mixture to liberate the y-hydroxy-aminopropionic ester in situ as the base. . A wide variety of solvents can be used as reaction medium, such as water, lower aliphatic alcohols, either aqueous or anhydrous, chloroform, ether, etc.
The reduction of γ-4-carboalkoxy-d2-oxazoline to the corresponding y-4-hydroxymethyl l-d2-oxazoline (step B) can be carried out either catalytically using hydrogen gas in the presence of a metal catalyst. hydrogenation, or by means of lithium aluminum hydride (LiAIH4).
The latter reduction method is carried out in a substantially anhydrous organic solvent free from hydroxyl groups, such as ether, benzene, dioxane, toluene, carbon tetrachloride or tetrahydrofuran. After completion of the reaction, the excess lithium aluminum hydride is decomposed by addition of water and the V-4-hy droxymethyl-d2-oxazoline is isolated from the reaction mixture. The amount of LiAIH4 used for the reduction can vary within fairly wide limits. It is. however, it is preferable to use a quantity slightly larger than the quantity theoretically necessary.
The conversion of yi-4-hydrox - # - methyl-42-oxazoline to yi-4-acyloxy methyl-42-oxazoline (step C) can be carried out by treating yp-4-hydroxymethyl-42-oxazoline with using a halide or anhydride of a carboxylic acid. Preferably, this reaction is carried out under substantially anhydrous conditions using an excess of agent. acylation and a basic catalyst such as pyridine, la. trimethylamine, dimethylaniline, N-ethylpiperidine or an analogous tertiary amine.
The acylation can also be carried out in an aqueous reaction medium using a basic catalyst such as an alkali metal hydroxide or carbonate, or one of the aforementioned basic organic catalysts.
The nitration of the phenyl ring in position 5 of y-4-acyloxymethyl-42-oxazoline (step D) is preferably carried out by treating this compound with 100% nitric acid or with fuming nitric acid. . or with a mixture of concentrated nitric acid and concentrated sulfuric acid. The temperature is maintained during the reaction below 25 C and preferably between -10 and + 10 C. It is preferred to use 1000/0 nitric acid or fuming nitric acid, since with these agents higher yields of nitrated oxazoline than with the use of a mixture of nitric acid and sulfuric acid.
When subjecting to the nitration of step D a 2-methyl-4-acyloxymethyl-5-phenyl-42-oxazoline (in which R is a methyl group), a single nitro group attaches to the molecule, in the para. of the phenyl group in position 5.
On the other hand, when subjecting to nitration -a 2,5-diphenyl-4-acyloxymethyl- 42-oxazoline (in which R is a phenyl group), two nitro groups are attached to the molecule: one in the para position of the phenyl group at position 5, and the other in the meta position of the phenyl group at position 2; we obtain. in this case as a product. ni tration a yr2-m-nitrophény 1-4-acy loxt-methyl-5-p-nitr ophenyl-42-oxazoline.
Total hydrolysis (step E) of the nitration product to y-1-p-nitrophenyl-2-amino-propanediol-1,3 is. carried out using a powerful hydrolyzing agent, preferably by refluxing the nitrated oxazoline compound with mineral acid, for example 6 N hydrochloric acid. If R is an alkyl group, such as methyl, we do. continue heating to reflux for 10 to 30 minutes. If R. is. a nitrophenyl group, the heating time is usually 12-24 hours until hydrolysis has taken place. complete.
Then, the reaction mixture is neutralized with a basic substance, preferably with a dilute solution of an alkali metal hydroxide, and the free base thus precipitated, that is to say the WIp-nitrophenyl-2, is collected. - amino = 1,3-propanediol, and this final product is purified by recrystallization from ethanol.
The process according to the invention is described in more detail in the following examples: Example <I> 1: </I> 10.5 g of ethyl y-phenyl-serinate (ethyl ester of yp-a- acid amino-p-hydroxy-p-phenyl-propionic) and 9.3 g of benzimidoethyl ether hydrochloride are stirred in 50 cms of dry chloroform for. for half an hour, at 25 ° C. The reaction mixture is then diluted with 4 volumes of water and the oil which precipitates is extracted with two portions of ether.
The extract is dried. over magnesium sulfate, decanted and evaporated. The residual oil crystallizes on standing and is purified by recrystallization from methanol; the product thus purified melts at 83-84 C, and is, 11-y, - 2,5-diphenyl-4-carbethoxy - 42 - oxazoline.
2.95 g of this substance is dissolved in 100 em3 of dry ether and this solution is added over a period of about 3 hours to a solution of 0.2 g of LiAIH4 in 250 em3 of dry ether. . Then, the reaction mixture is stirred for one hour and decomposed by the careful addition of 50 cc of water. The reaction mixture is evaporated to dryness and the residue is extracted carefully with cold absolute ethanol.
After evaporation of the alcoholic extract, a white solid is obtained which melts after recrystallization from ethyl acetate at 1.56 C. The product thus obtained is (dl) -y- 2,5-diphenyl-4- hydroxymethyl 1-A2-oxazoline.
We leave to stand for. overnight, at room temperature, a mixture composed of 5 g of this substance, 35 em3 of dry pyridine and 8 ems of acetic anhydride. The reaction mixture is then treated with cold water and the oil which separates is stirred until it crystallizes. The crystallized product thus obtained is (dl) -y-2,5-diphenyl-4-acetoxynnethyl-J2-oxazoline.
The crude product can be purified if desired by recrystallization from a mixture of water and methanol.
7.5 g of said acetoxymethyl-oxazoline are added with stirring in small portions to 35 cm3 of 100% nitric acid while maintaining the temperature below 10 C. After all the oxazoline has been added, it is stirred. the reaction mixture for half an hour and poured onto ice.
The insoluble and crude (dl) -y-2-m-nitrophenyl-4-acetoxymethyl-5-p-nitrophenyl-42-oxazoline thus obtained is collected and then purified by recrystallization from ethanol.
5 g of said substance are heated under reflux for 16 hours with 50 cm 3 of 61 μt hydrochloric acid. The reaction mixture is allowed to cool, the nitro-benzoic acid formed is removed by filtration, and the filtrate is made alkaline with ammonium hydroxide solution. The dl V-1-p-nitrophenyl-2-amino-propanediol-1,3 which has separated is collected and purified by recrystallization from alcohol; melting point: 140 5 C.
<I> Example 2: </I> 20.9 g of ethyl dl-y-phenylserinate (y-a-amino-p-hydroxy-p-phenyl-propionic acid ethyl ester) and <B> 11.3 </B> g of acetimido-ethyl-ether hydrochloride are stirred in 50 cms of dry chloroform for. half an hour at 25 ° C. The reaction mixture is filtered to remove insoluble ammonium chloride and the chloroform from the filtrate is distilled off in vacuo.
The residual oil thus obtained is. dl-y-2-methyl-5-phenyl-4-carb-ethoxy-d2-oxazoline. 11.7 g of this substance are dissolved in 500 em3 of dry ether and this solution is added to a solution of 1 g of LiAIH4 in 1250 ema of dry ether over a period of approximately 3 hours. The reaction mixture is stirred for about 1 hour, then the excess LiAIH4 is decomposed by the careful addition of 100 cm3 of cold water.
The reaction mixture is evaporated to dryness in vacuo and the residue is extracted completely with cold absolute ethanol. Evaporation of the alcohol gives the desired dl-y-2-methyl-5-phenyl-4-hydroxymethyl-42-oxazoline which melts, after recrystallization, in ethyl acetate at 114 ° C.
Instead of evaporating the reaction mixture to dryness as described above, the ether can be distilled off in vacuo and the desired hydroxymethyl-oxazoline extracted from the aqueous residue with ethyl acetate.
A mixture composed of 15 g of this dl - q) - \? Is left to stand overnight at room temperature. - methyl 1- 5 - phenyl - 4 hydroxymethyl-d2-oxazoline, 120 cm 3> of dry pyridine and 20 em3 of acetic anhydride. The reaction mixture is treated with cold water and the oil separating out is taken up in ethyl acetate. The ethyl acetate solution is dried, the latter is distilled and the residual crystalline product is purified by reeristallization in a methanol-water mixture; melting point: 160 C.
The product thus obtained is dl-y-2-methyl-5-phenyl-4-acetoxymethyl-42-oxazoline.
12 g of said acetoxymethyl-oxazoline are added with stirring in small portions to 50 ml of 100% nitric acid, keeping the temperature below 10 ° C., and preferably between 0 and 5 ° C. After all oxazoline was added, the reaction mixture was stirred for half an hour and then poured onto ice.
The crude insoluble dl-y-2-methyl-5-p-nitrophenyl-4-acetoxymethyl-42-oxazoline thus obtained is collected and then purified by recrystallization from ethanol or from ethyl acetate.
It is heated in a water bath and during. half an hour 4.5 g of said oxazoline nitrated with 25 ems of 5N hydrochloric acid. The reaction mixture is allowed to cool, it is then made alkaline using a 20% NaOH solution and the free base thus precipitated, which is dl-xq, -1-p-nitrophenyl-2-amino, is collected. -propanediol-1.,
3. After recrystallization from ethanol, this compound melts at 140.15 ° C.