CH302013A

CH302013A - Process for preparing 4-biphenylyl-a-dichloracetamido-B-hydroxy-ethyl-ketone.

Info

Publication number: CH302013A
Authority: CH
Inventors: Company Parke Davis
Original assignee: Parke Davis & Co
Priority date: 1949-03-26
Filing date: 1950-02-15
Publication date: 1954-09-30

Description

  

  Procédé de préparation de la     4-biphénylyl-a-dichloracétamido-p-hydrogy-éthyl-cétone.       Dans le brevet principal, on a décrit un  procédé de préparation de la     4-biphénylyl-a-          acétamido-p-hydroxy-éthyl-cétone.     



  Le présent brevet. a. pour objet. un procédé  de préparation d'une autre     4-biphény        lyl-a-          acylamido-p-hy        droxy-éthyl-cétone,    c'est-à-dire  de la 4 -     biphénylyl    - a -     dichloracétamido    -     p        -          hydroxy-éthyl-cétone.    Ce procédé est caracté  risé en ce que l'on condense la     4-biphénylyl-          dichloracétamido-méthyl-cétone    de formule  
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    avec du     formaldéhyde,    en présence d'un cata  lyseur de condensation alcalin.

   La.     4-biphé-          nylyl    - a     -,        dichloracétamido-        fl-hydroxy-éthyl-          cétone    ainsi obtenue est une nouvelle subs  tance cristallisée fondant à 166-167  C, et  sert de produit intermédiaire pour la prépa  ration de composés organiques ayant des pro  priétés antibiotiques.  



  Pour cette condensation, on peut utiliser  le     formaldéhyde    sous différentes formes, par  exemple sous forme     gazeuse,    sous forme de       solutions        aqueuses    ou alcooliques, sous forme  de     para-formaldéhyde    ou sous forme d'autres  polymères engendrant le     formaldéhyde    dans  des conditions de la réaction. D'ordinaire, il  est avantageux d'utiliser un excès de     form-          aldéhyde,    en général jusqu'à 4 ou 5 moles,  pour s'assurer que la condensation soit. com  plète.    On peut effectuer la condensation au sein  d'un solvant.

   Comme solvant, on utilise de  préférence des alcools aliphatiques inférieurs  aqueux ou anhydres, mais on peut aussi em  ployer des éthers     dialcoyliques    humides et des  mélanges     dioxane-eau.    Comme catalyseur de  condensation alcalin, on peut citer les bases  organiques, les bases inorganiques ou les sels  inorganiques d'un composé organique acide ou       pseudo-acide.    Quelques représentants de cette  catégorie de catalyseurs sont les hydroxydes,  les oxydes, les     carbonates,    les bicarbonates et  les     amides    des métaux alcalins ou     alcalino-          terreux,

      les     alcoxydes    de métaux     alcalins,    les       alcoxydes    alcalino-terreux, les     phénolates    de       métaux    alcalins, les sels     alcalins    d'acides  carboxyliques aliphatiques inférieurs, les  amines tertiaires organiques et les hydroxydes  d'ammonium quaternaires d'amines tertiaires  organiques.

   D'ordinaire, on préfère utiliser  les catalyseurs faiblement     alcalins    tels que le  bicarbonate de soude, le bicarbonate de po  tasse, l'hydroxyde de calcium, la     pyridine,    la       triéthylamine,    la     N-éthyl-morpholine,    la     N,N-          diméthyl-aniline,    etc., car à l'aide d'eux on  peut plus facilement contrôler la réaction.

    Lorsqu'on utilise des catalyseurs fortement       alcalins    tels que     NaOH,        KOH,        K2COS,    le     mé-          thylate    de sodium et     l'éthylate    de sodium, etc.,  il faut veiller à éliminer ou inactiver le cata  lyseur dès que la réaction est achevée. pour  empêcher la conversion du produit-     désiré,    par  déshydratation et copulation, en le composé            bisméthylène     correspondant.

   Bien que la  quantité du catalyseur utilisée peut varier de  quelques centièmes ou     millièmes    de mole jus  qu'à une mole ou davantage, on préfère, du  point de vue rendement, utiliser seulement  une quantité suffisante pour assurer une  réaction relativement rapide. Dans la plupart  des cas, 0,05 mole de catalyseur, ou même  moins, est     suffisant.     



  La température utilisée pour effectuer la  dite     méthylolation    ainsi que le temps néces  saire pour son achèvement varient avec le  catalyseur utilisé. D'ordinaire, on effectue la  réaction à une température comprise entre 0  et 75  C pendant une période variant. de quel  ques minutes jusqu'à plusieurs heures. Lors  qu'on utilise des catalyseurs fortement alca  lins, la réaction se fait très rapidement et est  achevée en quelques minutes à. la tempéra  ture ambiante. Toutefois, lorsqu'on utilise des  catalyseurs faiblement alcalins, la réaction ne  procède pas si rapidement et nécessite en gé  néral une durée de 15 minutes à quelques  heures, à la température ordinaire ou à une  température légèrement supérieure à celle-ci,  par exemple comprise entre environ 25 et  50  C.  



  Le produit de départ utilisé dans le pré  sent procédé,     c'est-à-dire    la     4-biphénylyl-di-          chloracétamidométhyl-cétone,    peut être obtenu  en trois étapes, à partir de la     4-biphénylyl-          bromométhyl-cétone,    les premières deux étapes  étant mentionnées dans le brevet principal.  



  La troisième étape consiste à convertir la.       4-biphénylyl-aminométhyl-cétone,    produit de  la     deuxième    étape, en     4-biphénylyl-dichlor-          acétamidométhyl-cétone.    Pour effectuer cette       transformation,    on emploie un sel de la     4-bi-          phénylyl-aminométhyl-cétone    comme corps de  départ et on le fait réagir avec l'anhydride       dichloracétique    dans un solvant tel     que    la     di-          méthylformamide.    De préférence,

   on effectue  cette réaction à la température ordinaire ou à  une température légèrement supérieure à  celle-ci.    La présente invention est illustrée par  l'exemple suivant  <I>Exemple:</I>  On mélange 20 g de     4-biphénylyl-dichlor-          acétamidométhyl-cétone    avec 150     em3    d'étha  nol absolu et 6,3     cm3    de     formaline    neutre à       37%.        Ensuite,

          on        ajoute    2     g        de        bicarbonate     de soude et on brasse le mélange réactionnel  à la température ambiante pendant environ  1 heure; au cours de ce temps, on remarque  que le produit désiré précipite sous forme  solide. La     4-biphénylyl-a-dichloracétanmido-p-          hydroxy-éthyl-cétone        insoluble    ainsi obtenue,  de formule  
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    est recueillie et purifiée par recristallisation  dans de l'acétate d'éthyle; point de fusion:  <B>166-1670</B> C.



  A process for the preparation of 4-biphenylyl-a-dichloracetamido-p-hydrogy-ethyl-ketone. In the main patent, a process for the preparation of 4-biphenylyl-α-acetamido-p-hydroxy-ethyl-ketone has been described.



  The present patent. at. for purpose. a process for the preparation of another 4-biphenylyl-a-acylamido-p-hy droxy-ethyl-ketone, i.e. 4 - biphenylyl - a - dichloracetamido - p - hydroxy-ethyl-ketone . This process is characterized in that the 4-biphenylyl-dichloracetamido-methyl-ketone of formula is condensed
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    with formaldehyde, in the presence of an alkaline condensation catalyst.

   The. 4-biphenylyl - a -, dichloracetamido-fl-hydroxy-ethyl-ketone thus obtained is a new crystalline substance melting at 166-167 C, and serves as an intermediate product for the preparation of organic compounds having properties. antibiotic prieties.



  For this condensation, formaldehyde can be used in various forms, for example in gaseous form, in the form of aqueous or alcoholic solutions, in the form of para-formaldehyde or in the form of other polymers which generate formaldehyde under reaction conditions. Usually, it is advantageous to use an excess of formaldehyde, generally up to 4 or 5 moles, to ensure that condensation occurs. complete. The condensation can be carried out in a solvent.

   As the solvent, aqueous or anhydrous lower aliphatic alcohols are preferably used, but wet dialkyl ethers and dioxane-water mixtures can also be employed. As alkaline condensation catalyst, mention may be made of organic bases, inorganic bases or inorganic salts of an acidic or pseudo-acid organic compound. Some representatives of this category of catalysts are hydroxides, oxides, carbonates, bicarbonates and amides of alkali or alkaline earth metals,

      alkali metal alkoxides, alkaline earth alkoxides, alkali metal phenolates, alkali salts of lower aliphatic carboxylic acids, organic tertiary amines and quaternary ammonium hydroxides of organic tertiary amines.

   Usually, it is preferred to use weakly alkaline catalysts such as sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, calcium hydroxide, pyridine, triethylamine, N-ethyl-morpholine, N, N-dimethyl-. aniline, etc., because with the help of them the reaction can be controlled more easily.

    When using strongly alkaline catalysts such as NaOH, KOH, K2COS, sodium methylate and sodium ethoxide, etc., care should be taken to remove or inactivate the catalyst catalyst as soon as the reaction is complete. to prevent conversion of the desired product, by dehydration and coupling, to the corresponding bismethylene compound.

   Although the amount of the catalyst used can vary from a few hundredths or thousandths of a mole up to one mole or more, it is preferred from a yield point of view to use only an amount sufficient to ensure a relatively rapid reaction. In most cases, 0.05 moles of catalyst, or even less, is sufficient.



  The temperature used to carry out said methylolation as well as the time required for its completion vary with the catalyst used. Usually, the reaction is carried out at a temperature between 0 and 75 ° C for a varying period. from a few minutes to several hours. When using strongly alkaline catalysts, the reaction proceeds very quickly and is completed within a few minutes. Room temperature. However, when weakly alkaline catalysts are used, the reaction does not proceed so quickly and usually requires a period of 15 minutes to a few hours, at room temperature or at a temperature slightly above this, for example included. between about 25 and 50 C.



  The starting material used in the present process, that is to say 4-biphenylyl-di-chloroacetamidomethyl-ketone, can be obtained in three stages, from 4-biphenylyl-bromomethyl-ketone, the first two steps being mentioned in the main patent.



  The third step is to convert the. 4-biphenylyl-aminomethyl-ketone, product of the second stage, in 4-biphenylyl-dichlor-acetamidomethyl-ketone. To effect this conversion, a salt of 4-bi-phenylyl-aminomethyl-ketone is employed as the starting material and reacted with dichloroacetic anhydride in a solvent such as dimethylformamide. Preferably

   this reaction is carried out at room temperature or at a temperature slightly above this. The present invention is illustrated by the following example <I> Example: </I> 20 g of 4-biphenylyl-dichloracetamidomethyl-ketone are mixed with 150 em3 of absolute ethanol and 6.3 cm3 of neutral formalin with 37%. Then,

          2 g of sodium bicarbonate are added and the reaction mixture is stirred at room temperature for about 1 hour; during this time, it is noted that the desired product precipitates in solid form. The insoluble 4-biphenylyl-a-dichloracetanmido-p-hydroxy-ethyl-ketone thus obtained, of formula
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    is collected and purified by recrystallization from ethyl acetate; melting point: <B> 166-1670 </B> C.

Claims

CLAIM: Process for preparing 4-biphenylyl-a-dichloracetamido-p-hydroxy-ethyl-ketone, ca ractérisé in that it is condensed. Formula 4-biphenylyl-dichloroacetamidomethyl-ketone EMI0002.0041 with formaldehyde, in the presence of an alkaline condensation catalyst. The novel ketone thus obtained is a crystalline substance melting at 166-167 C. SUB-CLAIM Process according to. Claim, characterized in that the reaction is carried out in an aqueous solution of a lower aliphatic alcohol and in the presence of a weakly alkaline condensation catalyst.