CH303079A

CH303079A - Process for the preparation of a new triazine derivative.

Info

Publication number: CH303079A
Authority: CH
Inventors: Limited Imperial Ch Industries
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1950-09-12
Filing date: 1951-09-11
Publication date: 1954-11-15
Also published as: CH310432A

Description

  

  Verfahren     zur    Herstellung eines neuen     Triazinderivates.       Es wurde eine     Klasse    von neuen     Triazin-          derivaten    gefunden, welche der folgenden  Formel entsprechen:

    
EMI0001.0006     
    in welcher Ar     einen    aromatischen Rest dar  stellt, der wahlweise in der m- oder     p-Stellung     substituiert sein kann,     und    A, B, R und R'  Wasserstoff oder Kohlenwasserstoffreste, die  wahlweise     substituiert    sein     können,    darstellen,  unter der     Voraussetzung,    dass R und R' nicht  beide gleichzeitig Wasserstoff darstellen, wo  bei R und R' unter Bildung eines     homocych-          schen    Ringes vereinigt sein     können.     



  Von diesen neuen     Triazinderivaten    sind  diejenigen vorzugsweise als     Antimalariamittel     verwendbar, die die folgende Formel besitzen:  
EMI0001.0018     
    in welcher X Wasserstoff,     Alkyl,        Alkoxy,     Chlor, Brom oder Jod darstellt, Y und Z  Wasserstoff,     Alkyl,    Chlor, Brom oder Jod  darstellen, A und B Wasserstoff öder     Alkyl.     darstellen, R Wasserstoff oder     Alkyl    und R'  einen Kohlenwasserstoffrest darstellt, der     Sub-          stituenten    tragen kann,

   wobei R und R'     unter     Bildung eines     homoeyclischen    Ringes     vereinigt          sein    können.  



  Gegenstand des     vorliegenden    Patentes ist  ein Verfahren zur Herstellung von     2,4-Di-          amino    -1-     (3,4-dichlorphenyl)        -6,6-dimethyl-1,6-          dihydro-1,3,5-triazin,    das eine sehr hohe     Anti-          malariawirksamkeit    aufweist, wie sich bei der  Prüfung der neuen     Verbindung    gegen     Plas-          modiiuu        gallinaceum    bei Hühnern gezeigt hat.

    Dieses Verfahren ist dadurch     gekennzeichnet,     dass man     3,4-Dichlorphenylbiguanid    in Gegen  wart von mindestens 1     Äquivalent    einer Säure  mit einer den Rest  
EMI0001.0045     
    abgebenden Substanz zur Umsetzung     bringt.     Die     Ausführung    des     erfindungsgemässen     Verfahrens kann durch Vermischen, vorzugs  weise durch Erhitzen, der Reaktionskomponen  ten in Lösung in einem geeigneten flüssigen  Medium, wie     zum        .Beispiel    in Wasser oder  in     wässrigem    Äthylalkohol, erfolgen.  



  Die Reaktion wird, wie bereits erwähnt,  in Gegenwart mindestens eines Äquivalentes  einer Säure ausgeführt.. So kann das     Biguanid         beispielsweise in Form eines Salzes mit der  Säure, vorzugsweise mit einer Mineralsäure,  verwendet werden. Wird als Säure Salzsäure       verwendet,    so kann beispielsweise das     3,4-Di-          chlorphenylbiguanid-dihydrochlorid    verwen  det werden oder aber, was noch zweckmässiger  ist, die Reaktion unter     Verwendung    von     3,4-          Dichlorphenylbiguanid-monohydrochlorid    in  einem Salzsäure enthaltenden     wäss-rigen    Me  dium durchgeführt werden.  



  Als den Rest  
EMI0002.0008     
    abgebende Substanz kann man beispielsweise  Aceton oder eine unter den Reaktionsbedin  gungen Aceton     liefernde    Verbindung, wie z. B.  ein     funktionelles    Derivat von Aceton, verwen  den.     Als    funktionelles Derivat des Acetons       kommt    beispielsweise     ein        Aceton-acetal,    eine  entsprechende     Schiffsche    Base, z. B. ein     Anil,     eine     Alkalimetallbisulfitverbindung    oder ein  Ester der     Enolform    von Aceton, z. B.     Iso-          propenylacetat,    in Frage.

    



  Diese funktionellen Derivate des Acetons  reagieren gleich     wie    Aceton, und man darf  deshalb     annehmen,    dass diese funktionellen  Derivate     unter    den Reaktionsbedingungen  Aceton bilden.  



  Das     3,4-Dichlorphenylbiguanid    kann in  Gegenwart der den Rest  
EMI0002.0025     
    abgebenden Substanz gebildet werden, z. B.  aus einem     Salz    des     3,4=Dichloranilins    und     Di-          cyandiamid.     



  Ferner können das     3,4-Dichlorphenyl-          biguanid    und das Aceton gleichzeitig     in.        situ     gebildet werden. So kann man z. B. Aceton       verwenden,    das aus dem von     3,4-Dichloranilin     und Aceton abgeleiteten     Anil    in Gegenwart  von     Dicyandiamid    gebildet worden ist, wobei  gleichzeitig durch     Umsetzung    des     in    Freiheit  gesetzten     3,4-Dichloranilins    mit dem     Dicyan-          diamid        3,

  4-Dichlorphenylbiguanid    entstanden  ist.    Die Erfindung wird durch die folgenden  Beispiele eingehender erläutert; Teile bezeich  net darin Gewichtsteile.  



  <I>Beispiel Z:</I>  4,65 Teile     3,4-Dichlorphenylbiguanid-hydro-          chlorid,    hergestellt aus     3,4-Dichloranilin-hydro-          chlorid    und     Dicyandiamid,        Smp.    214 bis  215 C, 31,5 Teile Wasser, 23,5     -Teile    Aceton  und 16,5 Teile 3,6 %     iger    wässriger     Salzsäure     werden gemischt, worauf das Gemisch gerührt,  auf 0 bis 5  C gekühlt und langsam mit  40 %     iger        Natriumhydroxydlösung    versetzt       wird,    bis sich kein festes Produkt mehr ab  scheidet.

   Das Gemisch wird hierauf filtriert  und der feste Rückstand mit Äther gewaschen  und getrocknet. Der Niederschlag wird in  feuchtem Chloroform gelöst, worauf die Lö  sung filtriert, das Filtrat mit Äther versetzt  und -dann filtriert und der     Rückstand    mit  einem Gemisch von feuchtem Chloroform und  Äther gewaschen und     schliesslich        getrocknet     wird. Das auf diese Weise erhaltene     Produkt     besteht aus     2,4-Diamino-l-(3,4-dichlorphenyl)-          6,6-dimethyl-1,6-dihydro-1,3,5-triazin    vom       Smp.    140 C. Das Hydrochlorid dieser Base  schmilzt bei 198 bis 199  C.  



  <I>Beispiel 2:</I>  14,2 Teile     3,4-Dichlorphenylbiguanid-hydro-          chlorid,    62 Teile Aceton, 0,52 Teile 35,6 %     ige          wässrige        Salzsäure    und 124 Teile Wasser wer  den zusammen während 17     Stunden    auf  50  C erhitzt. Die Lösung wird unter ver  mindertem Druck verdampft und mit Äther  versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren auf  5  C     gekühlt        und    mit einem     überschuss    an  40 %     iger        Natriumhydroxydlösung    versetzt.  Das Gemisch wird filtriert -und der Rückstand  mit Äther gewaschen.

   Hierauf wird er in  verdünnter, wässriger Salzsäure gelöst und       filtriert;    das Filtrat wird dann mit     wässrigem     Ammoniak neutralisiert, filtriert und der  Rückstand mit Wasser gewaschen und getrock  net. Man erhält auf diese Weise in guter  Ausbeute das     2,4-Diamino-1-        (3,4-dichlor-          phenyl)    -     6,6-dimethyl-1,6-dihydro-1,3,5-triazin-          hydrochlorid.  



  Process for the preparation of a new triazine derivative. A class of new triazine derivatives was found which correspond to the following formula:

    
EMI0001.0006
    in which Ar represents an aromatic radical which can optionally be substituted in the m- or p-position, and A, B, R and R 'represent hydrogen or hydrocarbon radicals which can optionally be substituted, with the proviso that R and R 'do not both represent hydrogen at the same time, where R and R' can be combined to form a homocyclic ring.



  Of these new triazine derivatives, those having the following formula are preferably useful as antimalarials:
EMI0001.0018
    in which X is hydrogen, alkyl, alkoxy, chlorine, bromine or iodine, Y and Z are hydrogen, alkyl, chlorine, bromine or iodine, A and B are hydrogen or alkyl. represent, R represents hydrogen or alkyl and R 'represents a hydrocarbon radical which can carry substituents,

   where R and R 'can be combined to form a homoeyclic ring.



  The present patent is a process for the preparation of 2,4-di-amino -1- (3,4-dichlorophenyl) -6,6-dimethyl-1,6-dihydro-1,3,5-triazine, the one has very high anti-malarial activity, as has been shown in the testing of the new compound against Plasmodiiuu gallinaceum in chickens.

    This process is characterized in that 3,4-dichlorophenyl biguanide in the presence of at least 1 equivalent of an acid with one of the remainder
EMI0001.0045
    releasing substance to implement. The process according to the invention can be carried out by mixing, preferably by heating, the reaction components in solution in a suitable liquid medium, such as, for example, in water or in aqueous ethyl alcohol.



  As already mentioned, the reaction is carried out in the presence of at least one equivalent of an acid. For example, the biguanide can be used in the form of a salt with the acid, preferably with a mineral acid. If hydrochloric acid is used as acid, for example 3,4-dichlorophenylbiguanide dihydrochloride can be used or, what is even more expedient, the reaction using 3,4-dichlorophenylbiguanide monohydrochloride in an aqueous Me containing hydrochloric acid be carried out.



  Than the rest
EMI0002.0008
    releasing substance can, for example, acetone or an acetone-releasing compound under the reaction conditions, such as. B. a functional derivative of acetone, use the. As a functional derivative of acetone, for example, an acetone acetal, a corresponding Schiff base, z. B. an anil, an alkali metal bisulfite compound or an ester of the enol form of acetone, e.g. B. isopropenyl acetate, in question.

    



  These functional derivatives of acetone react in the same way as acetone, and it can therefore be assumed that these functional derivatives form acetone under the reaction conditions.



  The 3,4-dichlorophenyl biguanide can in the presence of the rest
EMI0002.0025
    releasing substance are formed, e.g. B. from a salt of 3,4 = dichloroaniline and dicyandiamide.



  Furthermore, the 3,4-dichlorophenyl biguanide and the acetone can be formed in situ at the same time. So you can z. B. use acetone, which has been formed from the anil derived from 3,4-dichloroaniline and acetone in the presence of dicyandiamide, at the same time by reacting the 3,4-dichloroaniline set free with the dicyandiamide 3,

  4-dichlorophenyl biguanide was formed. The invention is illustrated in more detail by the following examples; Parts denotes parts by weight therein.



  Example Z: 4.65 parts of 3,4-dichlorophenyl biguanide hydrochloride, prepared from 3,4-dichloroaniline hydrochloride and dicyandiamide, melting point 214 to 215 ° C., 31.5 parts of water , 23.5 parts of acetone and 16.5 parts of 3.6% aqueous hydrochloric acid are mixed, whereupon the mixture is stirred, cooled to 0 to 5 ° C. and 40% sodium hydroxide solution is slowly added until no more solid product is deposited part.

   The mixture is then filtered and the solid residue is washed with ether and dried. The precipitate is dissolved in moist chloroform, whereupon the solution is filtered, the filtrate is mixed with ether and then filtered and the residue is washed with a mixture of moist chloroform and ether and finally dried. The product obtained in this way consists of 2,4-diamino-1- (3,4-dichlorophenyl) - 6,6-dimethyl-1,6-dihydro-1,3,5-triazine with a melting point of 140 C. Das The hydrochloride of this base melts at 198 to 199 C.



  <I> Example 2: </I> 14.2 parts of 3,4-dichlorophenyl biguanide hydrochloride, 62 parts of acetone, 0.52 part of 35.6% strength aqueous hydrochloric acid and 124 parts of water together for 17 hours 50 C heated. The solution is evaporated under reduced pressure and ether is added. The mixture is cooled to 5 ° C. while stirring, and an excess of 40% sodium hydroxide solution is added. The mixture is filtered and the residue is washed with ether.

   It is then dissolved in dilute, aqueous hydrochloric acid and filtered; the filtrate is then neutralized with aqueous ammonia and filtered, and the residue is washed with water and dried. In this way, 2,4-diamino-1- (3,4-dichlorophenyl) -6,6-dimethyl-1,6-dihydro-1,3,5-triazine hydrochloride is obtained in good yield.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of 2,4-diamino 1- (3,4-dichlorophenyl) -6,6-dimethyl-1,6-dihydro-1,3,5-triazine, characterized in that 3,4-dichlorophenyl biguanide with one the rest EMI0003.0004 The substance being released is reacted in the presence of at least 1 equivalent of an acid. This new substance is a colorless crystalline product with a melting point of 140 ° C, which forms a monochlorohydrate with a melting point of 198 to 199 ° C. SUBCLAIMS 1.

Method according to claim, characterized in that as the rest EMI0003.0011 The release substance acetone is used. 2. The method according to claim, characterized in that as the rest EMI0003.0012 donating substance a Schiff base derived from acetone is used. 3. The method according to claim, characterized in that as the rest EMI0003.0014 an acetone acetal is used for the release substance. 4th

Method according to claim, characterized in that as the rest EMI0003.0019 releasing substance an .A # alkali metal bisulfite compound of acetone is used. 5. The method according to claim, characterized in that as the rest EMI0003.0022 donating substance an ester of the enol form of acetone is used. 6th

Process according to claim, characterized in that from 3,4-dichloroaniline and dieyandiamide in the presence of the f @ PYI RPSt _._ _. EMI0003.0030 3,4-dichlorophenylbiguanide formed from the substance being released is used. 7. The method according to claim, characterized in that the participants in the reaction are heated together in a liquid medium. B.

Method according to patent claim and dependent claim 7, characterized in that water is used as the liquid medium. 9. The method according to claim and dependent claim 7, - characterized in that ethyl alcohol is used as the liquid medium ver.