CH303083A - Verfahren zur Darstellung eines Xanthenderivates. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Darstellung eines     Xanthenderivates.       Derivate der     Xanthen-9-earbonsäure,    zum  Beispiel basische Ester, haben interessante  therapeutische Eigenschaften. So ist der       Diäthylaminoäthylester    der     Xanthen-9-car-          bonsäure    ein wertvolles     Spasmolyticum    mit  teils     myotroper,        teils    zentraler Wirkung, ähn  lich also wie     Atropin.        Durch    Addition von       Alkylhalogeniden    gelangt man zu Körpern,  die eine     anticholinergische    Wirksamkeit  zeigen.  



  Die vorliegende Erfindung betrifft ein  Verfahren zur Darstellung des     Methabromids     des     Xanthen    - 9 -     carbonsäure    -     diäthylamino-          äthylesters.    Dieser Stoff ist     bereits    bekannt.  



  Die in der Literatur beschriebene Dar  stellungsmethode des     Diäthylaminoäthylesters     der     Xanthen-9-carbonsäure        [Burtner     &      Cusic,     J.     Amer.        Chem.        Soc.,    65, 262 (1943) ] beruht  auf einem von     Hörenstein    und     Pählicke        [Ber.     71,1644<B>(</B>1938) ] angegebenen Verfahren,

   bei  welchem die Säure mit     Diäthjaminoäthyl-          chlorid    in     Isopropanol    gekocht     wird.    Aus der  Reaktionslösung     kristallisiert    das Chlor  hydrat aus.

   Infolge von Nebenreaktionen be  trägt die Ausbeute bei der     Xanthen-9-carbon-          säure    ungefähr 60-64 /o der Theorie, sinkt  jedoch bei Verwendung     technischer        Xanthen-          9-carbonsäure    infolge     Kristallisationshixrde-          rung        auf        etwa        50-55%        der        Theorie.        Dieser          Umstand    ist recht ungünstig;

   da die     Xanthen-          9-carbonsäure    ein relativ kostspieliges Mate  rial ist.     Ausserdem    muss man     zwecks        Rück-          gewinnung    der nicht     umgesetzten        Xanthen-          9-carbonsäure    den     Reaktionsrüchstand    ver-    seifen, wobei die zurückgewonnene     Xanthen-          9-carbonsäure    ziemlich verunreinigt. ist und  nur mit erheblichen Verlusten wieder ge  reinigt werden kann.  



  Ein weiterer Nachteil dieses Verfahrens  besteht darin, dass das freie     Diäthylamino-          äthylchlorid    angewandt werden     muss,    das       durch.    seine ätzende Wirkung das Arbeiten  erschwert und ein relativ unbeständiger Kör  per     ist,    der     zweckmässig    jeweils frisch darzu  stellen ist.  



  Beim Arbeiten nach dem obigen Verfah  ren erhält man den Ester     in-    Form seines       Hydrochlorids.        Zwecks    Herstellung     quater-          närer    Salze durch Addition von     Alkylhalo-          genid    muss das gewonnene Hydrochlorid des  Esters erst in die freie Base     inngewandelt     werden, was     zum    Beispiel durch Behandeln  mit     Alkalien    und Aufnehmen in ein geeigne  tes     Lösungsmittel    geschehen kann.

       Versucht     man, dies zu umgehen, indem man die     Ver-          esterung    der     Xänthen-9-carbonsäure    mit     Di-          äthylaminoäthylchlorid    in Gegenwart von       Alkalien,    z. B.

   Pottasche,     vornimmt,,    be  kommt man zwar direkt eine Lösung der  freien Base, jedoch mit noch geringerer Aus  beute und unter Verfärbung der     Lösung.    Es  hat sich gezeigt, dass der     Reinheitsgrad    der  Ester-Base     einen    sehr grossen Einfluss auf die  Reinheit des     quaternären        Salzes    hat, weil die       Vertuireinigungen    im     Endprodukt    hartnäckig       zurückgehalten    werden und nur durch wie  derholtes     Umkristallisieren    unter     Verlusten     entfernt werden können.

        Es wurde nun     gefunden,    dass sich die       Alkylester    der     Xanthen-9-cärbonsäure    über  raschenderweise sehr leicht und praktisch  quantitativ durch Einwirkung von     Diäthyl-          aminoäthanol,        vorteilhaft    bei erhöhter     Ten-          peratur,    in den     Diäthylaminoäthylester    unter       Abspaltung        des    betreffenden     Alkylalkohols          überführen        lassen.     



  Die     Umesterimg        wird        beschleunigt    durch  die     Zugabe    einer     !deinen    Menge     (ungefähr          10/00)        eines        Alkalimetalles,        ziun    Beispiel  metallischen     Natriums.    Die     Verwendung    eines  Überschusses von     Diäthylaminoäthanol    er  leichtert die     Esterbildung        ebenfalls.    Führt  man die     Umesterung    bei erhöhter Tempera  tur, vorteilhaft.

   unter vermindertem Druck,  durch, so kann man erreichen, dass der gebil  dete     Alkylalkohol        laufend        abdestilliert.    Am  Schluss der     Reaktion    destilliert man das über  schüssige     Diäthylaminoäthanol        gänzlich,    vor  teilhaft unter schwachem Vakuum, ab.

   Die  letzten Spuren     Diäthylaminoäthanol    lassen  sich dadurch aus dem     Reaktionsgemisch    ent  fernen, dass man letzterem ein     inertes          Lösungsmittel    mit einem demjenigen des       Diäthylaminoäthanols        ähnlichen    Siedepunkt  zusetzt, zum Beispiel     Anisol,        und        dieses    ab  destilliert.  



  Die bei dieser Arbeitsweise erreichte hohe  Ausbeute liess sich nicht     voraussehen.    Als       Reaktionsprodukt    resultiert hier sogleich in  besonders reiner Form die freie Base des  Esters, die sich durch Verdünnen mit einem  Lösungsmittel, zum Beispiel mit trockenem       Methyläthylketon,

      und durch Zugabe eines  kleinen     Überschusses    von     ylethylbromid     direkt in das     quaternäre        Salz    überführen       lässt.    Nach einer spontanen Temperaturer  höhung kristallisiert das     Methobromid        des          Xanthen    - 9 -     carbonsäure    -     diäthylaminoäthyl        -          esters    aus     und        kann        abfiltriert    werden.

   Diese  Operation lässt sich ohne Erhitzen     und    ohne  Anwendung von Druck mit     hervorragender     Ausbeute durchführen.  



  Die Tatsache, dass einerseits einfachere,  billigere und weniger korrosive Ausgangs  stoffe zur Anwendung gelangen     und    ander  seits das vorliegende Verfahren in einen    Arbeitsgang ohne Isolation oder     Abtrennung          von.Zwischenprodukten    in     wesentlich    verein  fachter Apparatur durchgeführt werden  kann, wobei reinere Produkte in besserer  Ausbeute entstehen, stellt gegenüber den be  kannten Verfahren einen wesentlichen techni  schen     Fortschritt    dar.  



  Das     erfindungsgemässe    Verfahren zur  Darstellung des     Methobromids    des     Xanthen-9-          carbonsäure-diäthylaminoäthylesters    ist da  durch     gekennzeichnet,    dass ein     Alkylester    der       Xanthen-9-carbonsäure    mit     Diäthylamino-          äthanol    unter Zusatz von Spuren     eines    Alkali  metalles umgesetzt wird und das erhaltene       Reaktionsprodukt,    nach Entfernung des über  schüssigen     Diäthylaminoäthanols,    in einem  Lösungsmittel aufgenommen.

   und mit     Methyl-          bromid    umgesetzt wird.  



  Die für die Reaktion notwendigen     Alkyl-          ester    der     Xanthen-9-carbonsäure    lassen sich  auf eine einfache Art, zum Beispiel durch       Veresterung    der Säure mit dem entsprechen  den     Alkylalkohol    und Schwefelsäure, mit  guter     Ausbeute    darstellen. Dabei wird zudem  ein weitgehender     Reinigungseffekt    erzielt, so  dass auch eine weniger reine     Xanthen-9-          carbonsäure    ein sehr reines Endprodukt  liefert.

   Die     Veresterung    der     Xanthen-9-          carbonsäure    ist eine bedeutend einfachere  Operation als die Darstellung des     Diäthyl-          aminoäthylchlorids    und erfordert, im Unter  schied zu dieser, keinerlei Spezialapparatur.

    <I>Beispiel:</I>  24 g     Xanthen-9-carbonsäure-methylester     (dargestellt aus     Xanthen-9-carbonsäure    durch       Veresterung    mit     Methanol    und     Schwefelsäure          mit        90%        Ausbeute;        Smp.        86-87         C)        werden     mit 72 g     Diäthylaminoäthanol        vermischt    und  bis zur Lösung erwärmt.

   Nun setzt man 20 mg  Natrium, gelöst in 5     cm2        Diäthylamino-          äthanol,    zu und erhitzt im Ölbad auf     etwa     140  C     (Ölbadtemperatur).    Das abgespaltene  Methanol     destilliert    bei einem Druck von etwa  20-30 cm     Hg    langsam ab.

   Nach etwa 2 Stun  den entfernt man das     überschüssige        Diäthy    i  aminoäthanol durch Destillation im     Vakuum     einer     Wasserstrahlpumpe        vollständig.    Zur           Entfernung    der letzten Spuren des     Diäthyl-          aminoäthanols    setzt man dem Rückstand  25     em3        Anisol    zu und destilliert nochmals     im.     Vakuum. Der Rückstand wird in 120     cm3          Methyläthylketon    aufgenommen und mit  etwas Kohle filtriert.

   In diese Lösung wird  bei     Normaltemperatur        Methylbromid    einge  leitet. Schon nach     kurzer    Zeit setzt die       Kristallisation    ein und ist nach einigen Stun  den beendet. Man saugt den kristallinen  Niederschlag ab und wäscht     mit    etwas     Methyl-          äthylketon    nach.     Ausbeute:    etwa 36g     Metbo-          bromid    des     Xanthen-9-carbonsäure-diäthsl-          aminoäthylesters,        Smp.    175  C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung des Metho- bromids des Xanthen-9-carbonsäure-diäthyl- aminoäthylesters, dadurch gekennzeichnet;

   dass ein Alkylester der Xanthen-9-carbon- säure mit Diäthylaminoätlianol unter Zusatz von Spuren eines Alkalimetalles umgesetzt wird und das erhaltene Reaktionsprodukt, nach Entfernung des überschüssigen Diäthyl- aminoäthanols, in einem Lösungsmittel auf genommen und mit Methylbromid umgesetzt wird. UNTERANSPRÜCHE: 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass der Xanthen-9- carbonsäure-alkylester mit Diäthylaminoätha- nol bei erhöhter Temperatur umgesetzt wird. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Ünteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Xanthen-9-earbonsäure-alkylester mit Diäthvlaminoäthanol unter - vermindertem Druck umgesetzt wird. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man vom Xanthen- 9-carbonsäure-methylester ausgeht. 4. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die letzten Spuren des überschüssigenDiäthylaminoäthanols unter Zuhilfenahme eines hochsiedenden Lösuungs- mittels abdestilliert werden. 5.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass als hochsiedendes Lösungsmittel zur Ab destillation der letzten Spuren des über schüssigen Diäthylaminoäthanols Anisol ver wendet wird.

   6. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel für das nach Entfernung des überschüssigen Diäthylaminoäthanols erhaltene Reaktions- produkt ein aliphatisches Keton verwendet wird. 7.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet,, dass als Lösungsmittel für das nach Ent fernung des überschüssigen Diäthylamino- äthanols erhaltene Reaktionsprodukt Methyl- äthylketon verwendet wird. B.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass sowohl die Um setzung des Xanthen-9-carbonsäure-alkylestels mit Diäthylaminoäthanol als auch die Um setzung des erhaltenen Reaktionsproduktes mit Methylbromid in einem technologischen Arbeitsgang ohne Isolation oder Abtrennung von Zwischenprodukten erfolgt.