CH305884A - Process for the production of an insulin preparation. - Google Patents
Process for the production of an insulin preparation.Info
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Description
Verfahren zur Herstellung eines InsulinprÏparates.
T) ie Erfindung bezieht sieh a. uf ein Verfahren zur Herstellung eines Insulinpräpara- tes, das nach Verabreichung schnell wirksam ist und zudem eine verlängerte Wirkung aus übt. Es sind viele Insulinpräparate bekanmt, die eine Erniedrigung des Blutzuckergehaltes während einer Zeitdauer bewirken, die lÏnger ist als die Wirkungsdauer des reinen Insulins.
Die meisten dieser Präparate weisen die Eigenschaft auf, dass sie unter den im K¯rpergewebe vorhandenen Bedingungen nur eine sehr ge- ringe Lösliehkeit besitzen. Verglichen mit dem Insulin, das bei einem pH-Wert der Gewebe- flüssigkeiten von ungefähr 7 leicht löslieh ist und demzufolge schnell resorbiert wird, ist die Resorptionsgeschwindigkeit der schwer los- lichen Präparate unter denselben Umständen viel geringer.
Solche Präparate bestehen im allgemeinen aus einer Kombination von Insulin mit einem andern Stoff, der 1nit dem Insulin eine beim PH-Wert von etwa 7 schwer l¯sliche Verbindung liefert. Man benutzte hierzu z. B. Protamine, Histone, Protone, polypeptidartige Stoffe und Reaktionsprodukte von Formalde- hyd mit Guanidin bzw. Alkoxyphenäthylami- nen (siehe z. B. die niederländische Patentschrift Nr. 41849, die amerikanischen Patentschriften Nrn. 2219350, 2232641 und 2354211 und die britischen Patentschriften Nrn. 500654 und 518624).
Meistens kann die verlängerte Wirkung dieser Verbindungen noch durch Zusatz von Metallsalzen, z. B. von Magnesium, Kupfer, Kobalt, Kadmium, Zink oder Eisen, verstärkt werden.
Die obengenannten Präparate enthalten alle eine mehr oder weniger komplizierte organische Verbindung und haben im allgemeinen den Nachteil, dass ihre Wirkung nach Verab- reichung nur langsam einsetzt.
In'orner sind einige Präparate bekannt, die neben einer verlängerten Wirkung auch eine schnell einsetzende Wirkung besitzen und doch bei einem p-Wert von 7 wenig löslich sind, z. B. die Kombination von Globin und Insulin (siehe die britische Patentschrift Nr. 508983) und Protamin-Insulin-Präparate, wobei die bei einem pj. von etwa 7 dispergier gierten Teilchem einen schönen kristallinen Habitus aufweisen (siehe die schweizerische Patentschrift Nr. 255252 bzw. die amerikanische Patentschrift Nr. 2538018).
Die amerikanisehe Patentsehrift Nr. 2143591 erwÏhnt ein stark verlängert wirksames Insu linpräparat, das in saurer L¯sung neben Insulin ein Zinksalz in einer Menge von 25 bis 500"/o vom Gewicht des Insulins enthält. Die verlängerte Wirkung ist die Folge der be kannten Tatsache, dass Zinksalze bei eiweissartigen Hormonen die Resorption verzögern (vgl. L. C. Maxwell, Am. Journ. Physiol. 110, 458 [1934/35]). Diese Präparate mit stark verlängerter Wirkung haben aber einen so hohen Metallgehalt,dass ihre Einwirkungsgesehwindigkeit gering ist.
Es wurde nun gefunden, daB man in sehr einfacher Weise und nur dureh Benutzung einer verzögernd wirkenden Metallverbindung ein Präparat mit verlängerter lund zu gleieher
Zeit schnell einsetzender Wirkung herstellen kann.
Gegenstand dieses Patentes ist ein Verfah- ren zur Herstellung eines metallhaltigen Insulinpräparates mit verlängerter Wirksamkeit, welches dadurch gekennzeiehnet ist, dass man Insulin und eine Zinkverbindung in einer Menge entsprechend 0, 5 bis 1, 0 mg reinem Zinkmetall je 100 Einheiten Insulin in wÏsseriger Lösung miteinander umsetzt und dann auf einen pH-Wert zwisehen 6, 5 und 8, 0 einstellt, wodureh ein Insulin-Zink-Komplex erhalten wird, der in dem genannten pjj-Bereich unlöslieh ist.
Es zeigte sich nämlich, dass, wÏhrend kristallinisches Insulin mit ungefähr 0, 4 %
Zink (in bezug auf das Trockengewicht des Insulins) bei einem pH-Wert ? 6, 5 vollständig gelost werden kann, der-weitere Zusatz von relativ kleinen Mengen Zinkverbindung die Sehwerlöslichkeit des Insulins im pH-Bereieh von ungefähr 6,5-8, 0 vergrössert.
Die verlängerte Wirkung ist das Ergebnis der Tatsache, dass die Lösliehkeit des Insulin Metall-Komplexes im pH-Bereieh von ungefÏhr 6, 5-8, 0 sehr gering ist. Eine sehnelle Wirkung des Präparates wird aber dureh die ziemlieh leiehte Dissoziierbarkeit des Kom- plexes ermöglicht.
Die mit den genannten Mengen Zinkver- bindungen gebildeten Suspensionen enthalten keine nachweisbaren Mengen gelösten Hormons in der flüssigen Phase. Die Präparate, bei denen der verzögernde Einfluss des Zink- ions an sieh von untergeordneter Bedeutung ist, besitzen eine mittelmässig verlängerte Wir- kung. Dies sowohl als aueh die unmittelbare Wirkung wurden bei der klinisehen Anwen- dung festgestellt. Beim Vergleieh mit der Wirkung des Insulinpräparates, das in der amerikanischen Patentschrift Nr. 2538018 beschrieben ist, zeigte sich, dass das neue PrÏparat praktisch denselben Effekt aus bt, sowohl betreffend Geschwindigkeit der Einwirkung wie auch deren Dauer.
Die kristalline Form der suspendierten Teilehen scheint f r die mässig verlängerte Wirkung eines Insulin präparates nieht notwendig zu sein. Das Verfahren gemäss der Erfindung, dessen Erzeugnis aueh in der Haltbarkeit dem bekannten Präparat keineswegs nachsteht, ist dagegen viel einfacher, da man kein Protamin zu verarbeiten hat und keine besondere Aufmerk- samkeit daf r notwendig ist, dass die suspendierten Teilchen in kristallinem Zustand erhalten werden.
Ein Vorteil der erfindungsgemäss gewon nenen Suspensionen liegt auch in der Mög lichkeit, den aktivenfestenStoffgewünsch- tenfalls zu isolieren und erneut zu dispergieren, z. B. in einer physiologischen Salzlosung, ohne dass Lösung erfolgt.
Bei einer bevorzugten Ausführung des er findungsgemässen Verfahrens wird die Suspension aus einem Zinksalz und einer oder mehrerer Verbindungen hergestellt, die mit Zinksalz bei einem PH-Wert von 6, 5-8, 0 l¯sliche Komplexe bilden k¯nnen, so, da¯ das Metall in gelöster Form auf das Insulin zur Einwirkung gelangt. Man kann hieraus schliessen, dass das erfindungsgemäss erhaltene Insulinpräparat einen Metallkomplex und nicht eine durch Adsorption an ein unlös- liches Metallhydroxyd als Träger gebundene Form des Insulins darstellt.
Beispiele von Verbindungen, die mit Zinksalzen lösliehe Komplexe bilden, sind z. B.
Glykokoll, AsparaginsÏure, GlutaminsÏure, ZitronensÏure und Weinsäure und ferner mehrwertige Alkohole, z. B. Glyzerin und Hexite. Vorzugsweise wird Glykokoll verwen- det.
Beispiel 1 :
1, 6 g Insulin (25 E pro mg, insgesamt 40 000 E) werden in 25 ml 0, In-SalzsÏure gelöst. Der wässerigen Lösung wird eine wÏsserige Lösung von 7, 6 g Natriumehlorid, 3 g Trikresol und 700 mg wasserfreiem Zinkchlorid zugesetzt. Darauf wird der pu-vert der Lösung mit ln-Natronlauge auf 7, 1 gebracht, wodurch eine Suspension entsteht.
Schliesslich wird die Flüssigkeit mit Wasser zu 1 Liter ergänzt. Dieses PrÏparat ist isotonisch und besitzt eine f r die Injektion geeignete Stärke.
Beispiel 2 :
1, 8 g Insulin mit einer Aktivität von 22, 5 E pro mg werden in 25 ml 0, ln-Salzsäure auf- gelöst. Dann wird eine wässerige Lösung von 7, 6 g Natriumehlorid und 3 g Trikresol zuge- setzt. Zu dieser Flüssigkeit f gt man eine wässerige Lösung von 1, 5 g Glykokoll und 600 mg wasserfreiem Zinkehlorid. Die Mi- schung wird mit 0, ln-Natronlauge auf einen plu-vert von 7, 2 eingestellt und mit Wasser auf l Liter ergänzt.
Beispiel 3 :
1, 8 g Insulin mit einer Aktivität von 22, 5 E pro mg werden in 24 ml 0, 1n-Salzsäure aufgelost. Dann wird eine Lösung von 7, 6 g Natriumchlorid, 3 g Trikresol, 2, 6 g AsparaginsÏure und 800 mg wasserfreiem Zinkehlorid in 900 ml Wasser zugesetzt. Die in dieser Weise erhaltene Flüssigkeit wird mit ln-Na- tronlauge auf den PH-Wert 7, 0 eingestellt, wodurch eine Suspension gebildet wird, die man mit Wasser zu 1 Liter verdünnt.
Process for the production of an insulin preparation.
The invention relates to a. uf a process for the production of an insulin preparation which is quickly effective after administration and also has a prolonged effect. Many insulin preparations are known which cause a lowering of the blood sugar content for a period of time which is longer than the duration of action of pure insulin.
Most of these preparations have the property that they have only a very low solubility under the conditions existing in the body tissue. Compared with insulin, which is easily soluble at a pH value of the tissue fluids of around 7 and is therefore quickly absorbed, the rate of absorption of the poorly soluble preparations is much slower under the same circumstances.
Such preparations generally consist of a combination of insulin with another substance which, with insulin, provides a compound that is difficult to dissolve at a pH of about 7. One used this for. B. protamines, histones, protons, polypeptide-like substances and reaction products of formaldehyde with guanidine or alkoxyphenethylamines (see, for example, Dutch patent specification No. 41849, American patent specification No. 2219350, 2232641 and 2354211 and British patents Nos. 500654 and 518624).
In most cases, the prolonged effect of these compounds can be achieved by adding metal salts, e.g. B. of magnesium, copper, cobalt, cadmium, zinc or iron, are reinforced.
The above-mentioned preparations all contain a more or less complex organic compound and generally have the disadvantage that their effect only sets in slowly after administration.
In'orner some preparations are known which, in addition to a prolonged effect, also have a quick onset effect and yet are sparingly soluble at a p-value of 7, e.g. B. the combination of globin and insulin (see British Patent No. 508983) and protamine insulin preparations, with the at a pj. of about 7 dispersed particles have a beautiful crystalline habit (see Swiss patent specification No. 255252 and American patent specification No. 2538018).
The American patent regulation No. 2143591 mentions a highly prolonged insulin preparation which, in acidic solution, contains insulin and a zinc salt in an amount of 25 to 500 "/ o of the weight of the insulin. The prolonged effect is the result of the known fact that zinc salts delay the resorption of protein-like hormones (cf. LC Maxwell, Am. Journ. Physiol. 110, 458 [1934/35]). However, these preparations with a strongly prolonged action have such a high metal content that their rate of action is low.
It has now been found that a preparation with an extended length can be obtained in a very simple manner and only by using a retarding metal compound
Time to produce effects quickly.
The subject of this patent is a process for the production of a metal-containing insulin preparation with prolonged effectiveness, which is characterized in that insulin and a zinc compound are combined in an amount corresponding to 0.5 to 1.0 mg of pure zinc metal per 100 units of insulin in aqueous solution reacted and then adjusted to a pH value between 6.5 and 8.0, whereby an insulin-zinc complex is obtained which is insoluble in the above-mentioned pjj range.
It was shown that while crystalline insulin with about 0.4%
Zinc (in terms of insulin dry weight) at pH? 6, 5 can be completely solved, the further addition of relatively small amounts of zinc compound increases the visual solubility of the insulin in the pH range of approximately 6.5-8.0.
The prolonged effect is the result of the fact that the solubility of the insulin metal complex in the pH range of about 6.58.0 is very low. A strong effect of the preparation is made possible by the rather easy dissociability of the complex.
The suspensions formed with the stated amounts of zinc compounds do not contain any detectable amounts of dissolved hormone in the liquid phase. The preparations for which the retarding influence of the zinc ion is of minor importance have a moderately prolonged effect. Both this and the immediate effect were found in clinical use. When compared with the action of the insulin preparation, which is described in the American patent specification No. 2538018, it was found that the new preparation practically exerts the same effect, both in terms of speed of action and its duration.
The crystalline form of the suspended particles does not seem to be necessary for the moderately prolonged action of an insulin preparation. The process according to the invention, the product of which is in no way inferior to the known preparation in terms of shelf life, is, however, much simpler since there is no protamine to process and no special attention is necessary to ensure that the suspended particles are kept in a crystalline state .
An advantage of the suspensions obtained according to the invention also lies in the possibility of isolating and redispersing the active solid material if desired, e.g. B. in a physiological salt solution without dissolving.
In a preferred embodiment of the process according to the invention, the suspension is produced from a zinc salt and one or more compounds which can form soluble complexes with zinc salt at a pH of 6.58.0, so, dā the metal in dissolved form comes into contact with the insulin. It can be concluded from this that the insulin preparation obtained according to the invention is a metal complex and not a form of insulin bound by adsorption to an insoluble metal hydroxide as a carrier.
Examples of compounds which form soluble complexes with zinc salts are e.g. B.
Glycocolla, aspartic acid, glutamic acid, citric acid and tartaric acid and also polyhydric alcohols, e.g. B. Glycerine and Hexite. Glycocolla is preferably used.
Example 1 :
1.6 g of insulin (25 U per mg, a total of 40,000 U) are dissolved in 25 ml of 0, In hydrochloric acid. An aqueous solution of 7.6 g of sodium chloride, 3 g of tricresol and 700 mg of anhydrous zinc chloride is added to the aqueous solution. The powder of the solution is then brought to 7.1 with 1N sodium hydroxide solution, which creates a suspension.
Finally, the liquid is made up to 1 liter with water. This preparation is isotonic and has a strength suitable for injection.
Example 2:
1.8 g of insulin with an activity of 22.5 U per mg are dissolved in 25 ml of 0.1N hydrochloric acid. Then an aqueous solution of 7.6 g of sodium chloride and 3 g of tricresol is added. An aqueous solution of 1.5 g of glycocolla and 600 mg of anhydrous zinc chloride is added to this liquid. The mixture is adjusted to a plus of 7.2 with 0.1N sodium hydroxide solution and made up to 1 liter with water.
Example 3:
1.8 g of insulin with an activity of 22.5 U per mg are dissolved in 24 ml of 0.1N hydrochloric acid. Then a solution of 7.6 g of sodium chloride, 3 g of tricresol, 2.6 g of aspartic acid and 800 mg of anhydrous zinc chloride in 900 ml of water is added. The liquid obtained in this way is adjusted to a pH value of 7.0 with 1N sodium hydroxide solution, whereby a suspension is formed which is diluted with water to 1 liter.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL305884X | 1950-11-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH305884A true CH305884A (en) | 1955-03-15 |
Family
ID=19783491
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH305884D CH305884A (en) | 1950-11-22 | 1951-11-05 | Process for the production of an insulin preparation. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH305884A (en) |
-
1951
- 1951-11-05 CH CH305884D patent/CH305884A/en unknown
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