CH306375A

CH306375A - Process for preparing a mixture of DL-threo- and DL-erythro-2-dichloracetamido-1-p-nitrophenyl-propanediol-1,3.

Info

Publication number: CH306375A
Authority: CH
Inventors: Company Parke Davis
Original assignee: Parke Davis & Co
Priority date: 1951-10-19
Filing date: 1952-09-10
Publication date: 1955-04-15

Description

  

  Procédé de préparation d'un mélange de     DL-thréo-    et de     DL-érythro-2-dichloracétamido-          1-p-nitrophényl-propanediol-1,3.       L'invention se rapporte à un procédé de  préparation d'un mélange     des    isomères     DL-          tliréo    et     DL-éiythro        du        2-dichloracét.amido-1-          para-nitrophényl-propanediol-1,    3.  



  Selon la présente     invention,    on prépare le  dit mélange en condensant- de la     p-nit.ro-          benzaldéhvde    avec de la.     clichlora.cétamido-          acétaldéhyde    en présence d'un agent de con  densation basique, pour obtenir un produit clé       réaction        aldolique,    et en soumettant ensuite  ce produit de réaction     aldolique    à une réduc  tion transformant la fonction aldéhyde en  fonction alcool sans affecter le groupe nitro.  



  L'étape de condensation est de préférence  effectuée clans un solvant organique anhydre  convenable tel. que l'éther à. une température       comprise    entre 0 et 25      C,    en présence d'une  amine organique forte, par exemple     tune    forte  amine tertiaire, exempte de groupes     hy-          droxyle,    telle que la     triéthylamine.    De préfé  rence, le mélange de réaction est tenu à l'abri  de la lumière du soleil ou d'autre source de  rayons     actiniques    pendant, toute la. réaction.  



  Le     produit    de la réaction est l'aldol     2-di-          chloracétamido-3-p-nitrophényl-3-hy        droxy        pro-          pane-l-al.    On préfère employer directement.  pour l'étape de     réduction    subséquente, l'aldol  brut ayant un point de fusion entre     13e7    et  140  C.  



  Pour la réduction, on peut procéder selon  toute méthode capable de réduire une fone-         tion    aldéhyde en une fonction alcool sans  affecter le groupe nitro. De préférence, cepen  dant, on emploie la méthode de     lleenvein,    qui  utilise un     alcoyloxyde    ou     alcoolate    d'alumi  nium oxydable, de préférence un     dérivé        d'un     alcool aliphatique secondaire, tel que     l'isopro-          pylate        d'aluminium,    ou la réduction à l'aide  d'un     borohydrure    d'alcali, tel,

   que le     boro-          hydrure    de sodium ou de potassium, préparé  par exemple de la     manière    décrite au brevet  américain N  2461663. Cette dernière opéra  tion est. de préférence exécutée dans un mi  lieu solvant organique, de faon     commode     dans le méthanol, le     dioxane    ou la.     diméthyl-          acétamide,    à     tune    température voisine de la  température ordinaire, par exemple entre 10  et 50  C.

   Le produit de réduction est le     2-di-          chloracéta,mido    -1- p     -nitrophényl-propanediol-          1,3,    sous forme d'un mélange contenant en  poids environ un tiers de la forme     DL-thréo     et environ deux tiers de la forme     DL-érythro.     



  L'isomère     D-thréo    du     2-dichloracétamino-          1-p-nitrophénylpropanediol-1,3    est l'antibioti  que     important,    connu sous le nom vulgaire de        Chloramphénicol .    Le procédé selon l'inven  tion a donc une importance     considérable    pour  la, synthèse du     chloramphénicol.    Le mélange  obtenu par le présent. procédé sert de produit  intermédiaire.  



  La présente invention     est    illustrée par  l'exemple     suivant              @.xe@rzple:     On     dissout    61     g    de     diéthy        l-dichloracét-          a.midoacétal    dans 61     cm-'    d'acide     chlorhy        dri-          que    à     1811/o,    à la. température ordinaire.

   La  solution formée     est        neutralisée    avec une solu  tion     aqueuse    de bicarbonate de sodium, puis  extraite avec. de l'éther. Par évaporation (sous       pression    réduite) de l'éther et de l'alcool en  traîné, on obtient la     dichloracétamidoacétal-          déhyde    brute, que l'on traite     avec    une solution  dans l'éther de 18,9 g de     p-nitrobenzaldéhyde     dans 1,3 litre d'éther.

   On ajoute encore 50     cms     de     triéthylamine    anhydre, et le mélange est       laissé    pendant deux heures,     dans    l'obscurité, à  la température ambiante. Le précipité gélati  neux     formé    est filtré et lavé avec. un mélange  en     proportions    égales de méthanol et. d'éther.  Le produit est. séché     dans    le vide, et l'on  obtient. 25 g d'un aldol ayant un point- de fu  sion de 135-1400 C. Cet     aldol    est     dissous    dans  200     cms    de méthanol.

   On ajoute alors gra  duellement à température ordinaire et en agi  tant, 4 g de     borohydrure    de potassium. La so  lution est reprise dans 200     ems    d'eau et.  25     ems    de soude caustique 4N. Le produit est  neutralisé avec 48 cm?, d'acide     sulfurique,    et  extrait à l'éther.     Après    évaporation de l'éther,  le résidu restant. est     dissous    dans de l'eau. Il  se forme un produit     cristallin,    que l'on sé  pare par filtration et sèche     dans    le vide.

   On  obtient ainsi 20,6 g d'un produit fondant. à  140  C,     constitué    par un mélange d'environ  un tiers de     DL-thréo-2-dichloraeétamido-1-p-          nitrophényl-propanediol-1,3    et deux tiers clé       l'épimère        DL-érythro    correspondant.  



  Le     diéthyl-dichloracét.amidoacétal        (PEo.i          =    110-120  C) employé comme matière pre  mière est obtenu par réaction de     dichlor-          acétate    de méthyle avec du     diéthylamino-acé-          tal.  



  A process for preparing a mixture of DL-threo- and DL-erythro-2-dichloracetamido-1-p-nitrophenyl-propanediol-1,3. The invention relates to a process for preparing a mixture of DL-tlireo and DL-erythro isomers of 2-dichloroacet.amido-1-para-nitrophenyl-propanediol-1,3.



  According to the present invention, said mixture is prepared by condensing p-nitro-benzaldehyde with p-nitro-benzaldehyde. clichlora.cetamidoacetaldehyde in the presence of a basic condensing agent, to obtain a key aldol reaction product, and then subjecting this aldol reaction product to a reduction transforming the aldehyde function into an alcohol function without affecting the nitro group.



  The condensation step is preferably carried out in a suitable anhydrous organic solvent such. that ether to. a temperature between 0 and 25 C, in the presence of a strong organic amine, for example a strong tertiary amine, free from hydroxyl groups, such as triethylamine. Preferably, the reaction mixture is kept away from sunlight or other source of actinic rays throughout. reaction.



  The reaction product is aldol 2-dichloroacetamido-3-p-nitrophenyl-3-hy droxy propane-1-al. We prefer to use directly. for the subsequent reduction step, the crude aldol having a melting point between 13e7 and 140 C.



  For the reduction, it is possible to proceed by any method capable of reducing an aldehyde function to an alcohol function without affecting the nitro group. Preferably, however, the lleenvein method is employed, which uses an oxidizable aluminum alkyloxide or alcoholate, preferably a derivative of a secondary aliphatic alcohol, such as aluminum isopropylate, or the reduction. using an alkali borohydride, such,

   as sodium or potassium borohydride, prepared for example as described in US Pat. No. 2461663. The latter operation is. preferably carried out in an organic solvent medium, conveniently in methanol, dioxane or la. dimethylacetamide, at a temperature close to room temperature, for example between 10 and 50 C.

   The reduction product is 2-dichloroaceta, mido -1- p -nitrophenyl-propanediol-1,3, as a mixture containing by weight about one third of the DL-threo form and about two thirds of the DL-erythro form.



  The D-threo isomer of 2-dichloracetamino-1-p-nitrophenylpropanediol-1,3 is the important antibiotic, known by the popular name of Chloramphenicol. The process according to the invention is therefore of considerable importance for the synthesis of chloramphenicol. The mixture obtained by this. process serves as an intermediate product.



  The present invention is illustrated by the following example @ .xe @ rzple: 61 g of diethyl-dichloroacet-a.midoacetal are dissolved in 61 cm 3 of 1811% chlorhydric acid. ordinary temperature.

   The solution formed is neutralized with an aqueous solution of sodium bicarbonate, then extracted with. ether. By evaporation (under reduced pressure) of the ether and of the trailing alcohol, the crude dichloracetamidoacetaldehyde is obtained, which is treated with an ether solution of 18.9 g of p-nitrobenzaldehyde in 1 , 3 liter of ether.

   Another 50 cms of anhydrous triethylamine are added, and the mixture is left for two hours, in the dark, at room temperature. The gelatinous precipitate formed is filtered off and washed with. a mixture of equal proportions of methanol and. ether. The product is. dried in a vacuum, and one obtains. 25 g of an aldol having a melting point of 135-1400 C. This aldol is dissolved in 200 cms of methanol.

   4 g of potassium borohydride are then added gradually at room temperature with stirring. The solution is taken up in 200 ems of water and. 25 ems of 4N caustic soda. The product is neutralized with 48 cm 2 of sulfuric acid, and extracted with ether. After evaporation of the ether, the residue remaining. is dissolved in water. A crystalline product forms, which is separated by filtration and dried in vacuo.

   In this way 20.6 g of a flux is obtained. at 140 C, consisting of a mixture of about one third of DL-threo-2-dichloraeetamido-1-p-nitrophenyl-propanediol-1,3 and two-thirds of the corresponding DL-erythro epimer.



  The diethyl-dichloroacet.amidoacetal (PEo.i = 110-120 C) used as raw material is obtained by reaction of methyl dichloroacetate with diethylaminoacetal.

Claims

CLAIM: Process for preparing a mixture of DL-threo- and. of DL-etrythro-2-diehloracet: amido-1-p-nit.rophenyl-propa.nediol-1,3, charac terized in that p-nitro-benzaldehyde is condensed with. dichloroacetamido-aeetaldehyde in the presence of a basic condensing agent, to obtain an aldol reaction product, and. that we submit. this aldol reaction product to a reduction transforming the.

aldehyde function in alcohol function without affecting the nitro group. SOU S-REV ENDICATION S 1. The method of claim, wherein the basic condensation agent is. a strong tertiary amine, free from hydroxyl groups. 2. Method according to claim, in which the reduction is carried out using. an oxidizable aluminum alkoyloxide. 3.

A process according to sub-claim 2, wherein the ahiminium alkyloxide used is derived from a secondary aliphatic alcohol. 4. Method according to claim, in which the. reduction is carried out using a borohydride of an alkali metal. 5. The method of sub-claim 4, wherein. the alkali metal borohydride is potassium borohydride. 6.

A method according to sub-claim 4, wherein the alkali metal borohydride is sodium borohydride. sodium. 7. A method according to, sub-claim 4, wherein the. reduction is carried out at a temperature between 10 and 50 C in an organic solvent medium. 8.

Process according to claim, in which a solution is formed in the cold, in anhydrous ether, of p-nitro-benzaldehyde and of dicliloraetainido-acetaldehyde, anhydrous triethylainin is added thereto, the reaction mixture is left to stand in the absence of actinic light until the. reaction is terminated, a product is isolated, crystalline melting at 135-140 C, ee crystalline product is treated with borohydi-Read potassium in methanol, the.

The reaction temperature being maintained below 30 ° C., the resulting reaction mixture is treated with a dilute solution of caustic soda, neutralized with an acid, extracted with ether and the ether removed from l 'extract..