CH306566A - Process for the preparation of a mixture of p-butylaminobenzoic acid esters of polyethylene glycol monomethyl ethers. - Google Patents
Process for the preparation of a mixture of p-butylaminobenzoic acid esters of polyethylene glycol monomethyl ethers.Info
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Description
Verfahren zur Herstellung eines Gemisches von p-ButylaminolenzoesäureesternS von Polyäthylenglykolmonomethyläthern.
Es wurde die überraschende Beobachtung säure und Polyäthylenglykolmonomethyl- gemacht, dass Ester aus p-Butylaminobenzoe-äthern der Formel
EMI1.1
worin n eine ganze Zahl von 4 bis 50 bedeutet, wertvolle therapeutische Eigenschaften aufweisen.
Das vorliegende Patent bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines Gemisches soleher Ester, welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein solches Gemisch von Polyäthylenglykolmonomethyl athern, aus welchem beim Verestern mit p-Bu tylaminobenzoesäure ein bei Temperaturen unterhalb 80 wasserlösliches Estergemisch entsteht, mit den p-Butylaminobenzoesäurerest abgebenden Verbindungen umsetzt ; der Endstoff hat ein wachsartiges Aussehen und ist in den meisten organischen Losungsmit- teln, mit Ausnahme von aliphatischen Kohlen wasserstoffen, leicht loslich.
Als Ausgangsstoff für das neue Verfahren geeignete Polyäthylenglykolmonomethyl- äther-Gemisehe sind technisch leicht zugäng- lich. Die Komponenten des p-Butylaminobenzoesäureestergemisches weisen bezüglich ihres Molekulargewichtes eine ähnliche Verteilung wie die Komponenten des Ausgangsproduktes auf.
Als den p-Butylaminobenzoylrest abgebende Verbindungen sind beispielsweise geeignet :
1. p-Butylaminobenzoesäure ; bei deren Verwendung ist es zweckmässig, die Vereste rung unter Erhitzen bei einem niedrigen pH Wert durchzuführen. Gute Resultate werden zum Beispiel erhalten, wenn man pro Mol p-Butylaminobenzoesäure etwas mehr als l. Mol p-Toluolsulfonsäure zugibt und dann zusammen mit übersehüssigem Polyäthylen- glykolmonomethyla. ther erhitzt, unter Entfernung des bei der Veresterung entstehenden Wassers durch Einleiten eines inerten Gases oder durch Erzeugung von Vakuum.
2. Ester aus p-Butylaminobenzoesäure und einem niedrigmolekularen Alkohol ; bei Verwendung von solchen Estern ist es zweck- mässig, in der im folgenden Beispiel angegebenen Weise zu verfahren.
Das neue Estergemisch soll als Heilmittel verwendet werden.
Beispiel :
1400 Gewichtsteile Polyäthylenglykolmono- methyläther vom durchschnittlichen Moleku- largewicht 750 und 155 Gewichtsteile p-Butylaminobenzoesäureäthylester werden in einem Rundkolben bei einem Vakuum von 12 bis 15 mm Hg während 3 Stunden auf 140-145 erhitzt, wobei durch ein Kapillarrohr ein fei ner, trockener Luftstrom durch das homogene Gemisch geleitet wird. Nach dem Abkühlen werden zu der vollkommen trockenen Mischung 35 Volumteile einer 2n-Natrium- methylatlösung in Methanol zugegeben und während 4 Stunden auf 140-145 erhitzt, wobei wiederum bei einem Vakuum von 12 bis 15 mm ein feiner, troekener Luftstrom durehgesogen wird.
Nach dieser Zeit ist die Umesterung praktiseh beendet. Zur Reinigung wird die erkaltete Mischung in Benzol aufgenommen. Durch mehrmaliges Ausschütteln mit gesättigter Natriumbicarbonatlosung wer- den geringe Alengen von p-Butylaminobenzoesäure und der ganze ¯berschu¯ von Poly äthylenglykolmonomethyjäther aus der Benzoll¯sung entfernt.
Durch Eindampfen der Benzollosung und Trocknen des R ckstandes erhÏlt man 700 Gewichtsteile fast reinen Ester der Formel
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wobei der Index 16 einen Mittelwert darstellt in Form eines weichen, farblosen Wachses, das in den meisten organischen Losungsmitteln, mit Ausnahme von aliphatischen Sohlenwas- serstoffen, und, bei Temperaturen unterhalb 72 , auch in Wasser sehr gut löslieh ist.
Vor der Verwendung für therapeutische Zwecke kann der neue Ester auf folgende Art gereinigt werden : Eine 12 /aige wässerige L¯sung wird mit der gleichen Menge peroxyd- freiem Äther kräftig gerührt ; nach längerem Stehenlassen bei 0 bis 10 wird die klare wässerige Schicht abgelassen, der darin ge- löste Äther durch Evakuieren entfernt und darauf kurze Zeit mit wenig Aktivkohle ge- sehüttelt. Nach dem Abfiltrieren ber Kieselgur erhält man eine Lösung,
welche nach dem Verdünnen mit Wasser auf die gewünschte Konzentration direkt znm Injizieren verwen- det werden kans. Die Trockensubstanz kann aus der wasserigen Losung leicht durch Ex- traktion mit Chloroform, Eindampfen und Troeknen im Vakuum isoliert werden.
Process for the preparation of a mixture of p-butylaminolenzoic acid esters of polyethylene glycol monomethyl ethers.
The surprising observation was made of acid and polyethylene glycol monomethyl, that esters of p-butylaminobenzoe ethers of the formula
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where n is an integer from 4 to 50, have valuable therapeutic properties.
The present patent relates to a process for the preparation of a mixture of soleher esters, which process is characterized in that such a mixture of polyethylene glycol monomethyl, from which an ester mixture which is water-soluble at temperatures below 80 is formed when esterified with p-butylaminobenzoic acid, with the converts p-butylaminobenzoic acid radical donating compounds; the end product has a waxy appearance and is easily soluble in most organic solvents, with the exception of aliphatic hydrocarbons.
Polyethylene glycol monomethyl ether mixtures suitable as starting material for the new process are easily accessible from a technical point of view. The molecular weight of the components of the p-butylaminobenzoic acid ester mixture is similar to that of the components of the starting product.
Examples of suitable compounds releasing the p-butylaminobenzoyl radical are:
1. p-butylaminobenzoic acid; When using them, it is expedient to carry out the esterification with heating at a low pH. Good results are obtained, for example, if one mole of p-butylaminobenzoic acid a little more than 1. Mol p-toluenesulfonic acid is added and then together with excess polyethylene glycol monomethyl. ther heated, with removal of the water formed during the esterification by introducing an inert gas or by generating a vacuum.
2. Esters of p-butylaminobenzoic acid and a low molecular weight alcohol; when using such esters it is advisable to proceed in the manner indicated in the following example.
The new ester mixture is said to be used as a remedy.
Example:
1400 parts by weight of polyethylene glycol monomethyl ether with an average molecular weight of 750 and 155 parts by weight of ethyl p-butylaminobenzoate are heated to 140-145 for 3 hours in a round-bottomed flask at a vacuum of 12 to 15 mm Hg, a fine, dry stream of air flowing through a capillary tube the homogeneous mixture is passed. After cooling, 35 parts by volume of a 2N sodium methoxide solution in methanol are added to the completely dry mixture and the mixture is heated to 140-145 for 4 hours, a fine, dry stream of air being sucked in again at a vacuum of 12 to 15 mm.
After this time, the transesterification is practically complete. For cleaning, the cooled mixture is taken up in benzene. By shaking it out several times with saturated sodium bicarbonate solution, small amounts of p-butylaminobenzoic acid and the entire excess of polyethylene glycol monomethyl ether are removed from the benzene solution.
By evaporating the benzene solution and drying the residue, 700 parts by weight of an almost pure ester of the formula are obtained
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where the index 16 represents an average value in the form of a soft, colorless wax that is very soluble in most organic solvents, with the exception of aliphatic hydrocarbons, and, at temperatures below 72, also in water.
Before using it for therapeutic purposes, the new ester can be cleaned in the following way: A 12 / yr aqueous solution is vigorously stirred with the same amount of peroxide-free ether; after standing for a longer period at 0 to 10, the clear aqueous layer is drained, the ether dissolved in it is removed by evacuation and then shaken with a little activated charcoal for a short time. After filtering off through kieselguhr, a solution is obtained
which, after diluting with water to the desired concentration, can be used directly for injection. The dry substance can easily be isolated from the aqueous solution by extraction with chloroform, evaporation and drying in vacuo.
Claims (1)
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| CH306566T | 1950-02-15 | ||
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| CH (1) | CH306566A (en) |
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