CH306647A - Verfahren zur Trennung von DL-threo-N-Acyl-B-p-nitrophenyl-serinen in ihre optischen Antipoden. - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Trennung von   DL-threo-N-Acyl-ss-p-nitrophenyl-serinen    in ihre optischen Antipoden.



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Trennung von DL-threo-N  Aeyl-ss-p-nitrophenyl-serinen    in ihre optischen Antipoden.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man auf das aufzutrennende   DL-threo-N-Acyl-4¯ p-nitrophenyl-    serin eine optisch aktive Base einwirken lässt, die entstandenen diastereomeren Salze aus einem Lösungsmittel fraktioniert kristallisiert, das zuerst auskristallisierende diastereomere Salz zerlegt, den entstandenen   threo-N-Acyl-      , 8-p-nitrophenyl-serin-antipoden    isoliert, und dass man ferner das nach   Ausseheidung    des ersten Diastereoisomeren in der Mutterlauge verbliebene zweite diastereoisomere Salz durch Verdampfen der Mutterlauge isoliert und durch Umkristallisieren reinigt,

   das gereinigte Salz in die Komponenten zerlegt und den freigesetzten zweiten   threo-N-Acyl-ss-p-nitro-      phenyl-serin-antipoden    isoliert.



   Das erfindungsgemässe Verfahren kommt vor allem für   DL-threo-N-Acetyl-ss-p-nitro-      phenyl-serin    in Betracht, welches vorteilhaft wie folgt hergestellt wird : Man verestert   DL-      tlireo-ss-p-nitrophenyl-serin    z.

   B. mit   Äthyl-    alkohol, setzt dann diesen Ester z.   B.    mit einem   Acetylimidoäthyläther    zum   DL-threo-       2-AIethyl-4-carbäthoxy-5-p-nitrophenyl-oxazo-      lin um,    verseift dasselbe mit Alkali zur entsprechenden Oxazolincarbonsäure, öffnet den Ring zwischen   C2    und N mit Mineralsäure, bewirkt dureh Zusatz von Alkali eine   Acyl-    wanderung und seheidet durch Zugabe einer Säure das   DL-threo-N-Acetyl-, B-p-nitrophenyl-    serin ab.



   Als optisch aktive Base verwendet man in der Regel ein Alkaloid, vorteilhaft Brucin.



   Zur Überführung des   DL-threo-N-Acyl-      ss-p-nitrophenyl-serins    in die diastereomeren Salze verwendet man am besten Lösungen dieses   Acylderivates    und des Alkaloids in einem Lösungsmittel, in welchem die   Löslichkeits-    differenz der entstehenden diastereomeren Salze möglichst gross ist, um durch einmalige Kristallisation das zuerst auskristallisierende diastereomere Salz   1    möglichst vollständig und optisch rein zu gewinnen.

   Ausgehend von   DL-threo-N-Acetyl-, ss-p-nitrophenyl-serin    verwendet man als Alkaloid mit Vorteil   Brucin    und als Lösungsmittel Methanol, wobei das Brucinsalz von   L      (+)-threo-N-Aeetyl-B-p-    nitrophenyl-serin durch eine einzige   Fraktio-    nierung mit einer Ausbeute von etwa   90 /o    erhalten werden kann. Dieses Salz besteht aus zitronengelben Prismen mit einem   Zersetzungs-    punkt von etwa   215-220     ; [a]   D18 = 0  # 1      (c =   1    in Wasser).



   Das schwerer lösliche diastereomere Salz   1    kann in der Weise in die Komponenten zerlegt werden, dass man es in Wasser und Chloroform suspendiert, mit konzentriertem Alkali auf PH 9 stellt und gut   durchschüttelt,    wobei der   threo-N-Acyl-ss-p-nitrophenyl-serin-Anti-    pode als Natriumsalz in die wässerige Phase und das   Brucin    in die Chloroformphase über geht, so dass die beiden Substanzen bequem voneinander getrennt werden können. Nach Ansäuern der wässerigen Lösung kristallisiert der acylierte Antipode meistens aus, andernfalls muss mit einem organischen   Lösungs-    mittel extrahiert werden.



   Beim Zerlegen des in Methanol schwer lösliehen Brucinsalzes von L   (l)-threo-N-Acetyl-      3-p-nitrophenyl-serin    fällt letzteres direkt in farblosen Prismen an, welche bei   165     braun werden und bei etwa   175     Zersetzung erleiden.



   [a] D18 = +   32             2       (c    =   1    in Wasser).



   Das aus dem in der beschriebenen Weise vom D-Antipoden abgetrennte L   (+)-threo-N-    Aeetyl-ss-p-nitrophenyl-serin kann nach an sieh bekannten Methoden in L (-)-threo-ss-p  Nitrophenyl-serin    übergeführt werden, welches farblose Nadeln bildet. Nach einmaligem Umkristallisieren aus   Wasser-beträgt    der Drehwert   [a] D =-33, 9  1     (c = 2, 004 in 20,   24"/piger    Salzsäure). Die Aminosäure besitzt keinen charakteristischen Schmelzpunkt ;   bei etwa 170     werden die Kristalle braun und verkohlen langsam oberhalb   190 .   



   Das nach Ausscheiden des schwerer lösliehen diastereomeren Salzes I noch in Lösung verbliebene diastereomere Salz II ist naturgemäss mit grösseren oder kleineren Mengen des diastereomeren Salzes I verunreinigt und liefert ohne vorherige Reinigung bei direkter Zersetzung in die Komponenten eine teilweise racemisehe Aminosäure, was unerwünscht ist.



  Das optisch unreine diastereomere Salz II wird infolgedessen durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittel, in dem das diastereomere Salz II schwerer   löslieh    ist als das diastereomere Salz I, gereinigt. Dies kann im Falle des in Methanol leicht löslichen   Brueinsalzes    von D   (-)-threo-N-Acetyl-ss-p-nitrophenyl-    serin durch einmalige Kristallisation aus Wasser geschehen, wobei dieses Salz in orangegelben Tafeln mit einem Zersetzungspunkt von etwa   120     erhalten wird. [a]    =-31, 8  2       (c    = 1, 002 in Wasser).



   Das Zerlegen des diastereomeren Salzes II kann analog der für das diastereomere Salz I beschriebenen Methode bewerkstelligt werden.



   Im Falle des   Brucinsalzes    von D   (-,)-      threo-N-Acetyl-ss-p-nitrophenyl-serin    wird letzteres in Form farbloser Prismen gewonnen, welche nach Umkristallisieren aus Wasser ein  [a] D8   =-32  # 2  (c = 1    in   Wasser) auf-    weisen.



   Das daraus durch   Entaeetylieren    erhältliche D (+)-threo-ss-p-Nitrophenyl-serin entspricht in seinen   physikalischen Konstan-    ten, mit Ausnahme des   Drehungsvorzeichens ;    genau dem beschriebenen   L-Antipoden.   



   [a] D18   = + 33,8  # 2  (c   = 2 in 20,   24%iger    Salzsäure).



   Die   threo-N-Acyl-ss-p-Nitrophenyl-serin-    Antipoden sind wertvolle Zwischenprodukte für den Aufbau von   Chloramphenieol    bzw.



  Analogen desselben.



   Beispiel :
26, 8   Gewiehtsteile DL-threo-N-Acetyl-ss-p-    nitrophenyl-serin und 39, 5 Gewichtsteile was  serfreies    Brucin werden in je 470 Raumteilen Methanol auf dem Dampfbad gelöst und die Lösungen noch heiss   zusammengeschüttet.   



  Nach 24stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur werden die Kristalle des   Bruein-    salzes von L   (+)-threo-N-Aeetyl-ss-p-nitro-      phenyl-serin    abgesaugt und getrocknet. Aus beute etwa 30   Gewiehtsteile      (90 /o    der Theorie).   [a]      D18 = 0  # 1     (e =   1    in Wasser).



  Zersetzungspunkt etwa 215-220  unter star ker Braunfärbung.



   20   Gewiehtsteile    dieses   Brucinsalzes    werden in einem Scheidetrichter in 20   Raumteiler    Wasser und 30 Raumteilen Chloroform   suspen-      diert und, nach    Zugabe von konzentriertem Alkali, bis die wässerige Phase ein PH von etwa 9 aufweist, gut durchgeschüttelt. Dann wird die wässerige Phase von der   Chloroform-    phase, die das Brucin enthält, abgetrennt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, worauf das L (+)-threo-N-Acetyl-ss-p-nitrophenylserin nach kurzer Zeit kristallisiert. Rohausbeute : 7, 5   Gewiehtsteile      (93 /o    der Theorie).



  Nach einmaligem Umkristallisieren aus Wasser schmilzt die gewonnene L-Acethylaminosäure bei   175     unter Braunfärbung und Zersetzung. [a]   D18 = + 32  # 2  (c    =   1    in Wasser). 



   Das in der methanolischen Mutterlauge verbleibende leicht lösliche Brucinsalz von D   (-)-threo-N-Acetyl-ss-p-nitrophenyl-serin,    welches noch etwa   10 /o    des Brucinsalzes von L   (+)-threo-N-Acetyl-ss-p-nitrophenyl-serin    enthält, wird durch Eindampfen unter ver  mindertem    Druck isoliert und mit etwa 400   Raumteilen    siedendem Wasser gelöst. Nach etwa 24 Stunden wird das reine Brucinsalz von D   (-)-threo-N-Acetyl-ss-p-nitrophenyl-    serin abgesaugt. Ausbeute : etwa 30   Gewichts-    teile   (90  /o    der Theorie). Orangegelbe Tafeln.



  Zersetzungspunkt etwa   120     ;   [a]"=-31, 80      + 2  (c =    1, 008 in Wasser).



   Das Zerlegen dieses Salzes in die Kom  ponenten    geschieht genau nach der für das Brucinsalz von L   (+)-threo-N-Acetyl-ss-p-nitro-      phenyl-serin    beschriebenen Methode. Das reine D   ()-threo-N-Acetyl-ss-p-nitrophenyl-serin    zersetzt sich bei etwa   175 .      [a]      D =-32  2     (c = 1, 005 in Wasser).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Trennung von DL-threo-N Acyl-ss-p-nitrophenyl-serinen in ihre optischen Antipoden, dadurch gekennzeichnet, dass man auf das aufzutrennende DL-threo-N-Acyl-ss-pnitrophenyl-serin eine optisch aktive Base einwirken lässt, die entstandenen diastereomeren Salze aus einem Lösungsmittel fraktioniert kristallisiert, das zuerst auskristallisierende diastereomere Salz zerlegt und den entstandenen threo-N-Acyl-yS-p-nitrophenyl-serin-anti- poden isoliert, und dass man ferner das nach Ausscheidung des ersten Diastereoisomeren in der Mutterlauge verbliebene zweite diastereoisomere Salz durch Verdampfen der Mutterlauge isoliert und durch Umkristallisieren reinigt,

   das gereinigte Salz in die Komponenten zerlegt und den freigesetzten zweiten threo-N Acyl-ss-p-nitrophenyl-serin-antipoden isoliert.

   UNTERANSPRÜCHE : 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man DL-threo-N Acetyl-ss-p-nitrophenyl-serin in seine optischen Antipoden trennt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als optisch aktive Base Brucin verwendet.

   3. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel für die fraktionierte Kristallisation der diastereoisomeren Salze Methanol verwendet.

   5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das zweite diastereoisomere Salz zur Reinigung aus Was- ser umkristallisiert.